RE-96-1994
REGLAMENTO TECNICO PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN PLASMATICO
VISTO: El
Art. 13 del Tratado de Asunción, el Art. 10 de la Decisión No 4/91 del Consejo del Mercado Común, la Resolución No. 91/93 del Grupo Mercado Común y la Recomendación No. 66/94 del SGT No 3 “Normas Técnicas”.
CONSIDERANDO: Que la inspección de los
establecimientos farmacéuticos es uno de los principales instrumentos de
reglamentación y control en el área de productos para la salud.
EL GRUPO MERCADO COMUN
RESUELVE:
Artículo 1 –
Aprobar el Reglamento Técnico para la Producción y Control de Calidad de Hemoderivados de Origen Plasmático.
Artículo 2 – Los
Estados Partes pondrán en vigencia las disposiciones legislativas, reglamentarias
y administrativas necesarias para dar cumplimiento a la presente Resolución a
través de los siguientes organismos :
Argentina: ANMAT
(Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica)
Brasil: Secretaria
de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde
Paraguay: Dirección
de Vigilancia Sanitaria del Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social
Uruguay: Ministerio
de Salud Pública
Artículo 3 – La
presente Resolución entrará en vigencia el 1º de enero de 1995.
XVI
GMC – Ouro Preto, 15/XII/1994.
ANEXO
REGLAMENTO TECNICO PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN PLASMATICO
1. DEFINICIONES
1.1. TERMINOLOGIA
Albúmina Humana de Origen Plasmático
Inmunoglobulina normal
Inmunoglobulinas específicas
Concentrado de Factor V llI
Concentrado de Factor IX
1.2. DEFINICION DESCRIPTIVA
Los Hemoderivados son medicamentos obtenidos a
partir del plasma y/o suero humano, sometidos a procesos de industrialización y
normatización que le confieren cualidades de estabilidad, actividad y
especificidad.
2. TERMINOLOGIA
2.1. UNIDADES
Volumen de sangre total o de uno de sus
componentes, obtenido por recolección, de un donante sano, en un sistema
cerrado, apirógeno y estéril, en un único recipiente, conteniendo solución
anticoagulante y/o estabilizadora.
2.2. SANGRE TOTAL
Se denomina sangre total a la unidad recolectada
del sistema venoso en un donante sano, en una única donación, en un sistema
cerrado, apirógeno y estéril, en un único recipiente, conteniendo solución
anticoagulante y/o estabilizadora.
2.3. FRACCIONAMIENTO o PROCESAMIENTO
Es el conjunto de procedimientos físicos o
mecánicos utilizados para la obtención de hemocomponentes a partir de
unidades de sangre total.
2.4. HEMOCOMPONENTES (COMPONENTES)
Es parte de una unidad de sangre total, separada
por procesos físicos o mecánicos.
2.5. PLASMA
Es
la porción líquida remanente después de la separación física de los elementos
celulares de la sangre total, a través de procesos de sedimentación,
centrifigación o por plasmaféresis.
2.6. UNIDAD DE PLASMA
Es el plasma proveniente de una unidad de sangre
total.
2.7.
SUERO
Es la porción líquida de sangre total coagulada o
plasma desfibrinado.
2.8. UNIDAD DE SUERO
Es el Suero proveniente de una unidad de sangre
total o de una unidad de plasma desfibrinado.
2.9. PLASMA FRESCO
Es el Plasma obtenido de una unidad de sangre
total, en un sistema cerrado, utilizado o procesado dentro de un plazo máximo
de 8 horas de extraída la sangre.
2.10. PLASMA FRESCO CONGELADO (PFC)
Es el plasma obtenido de una unidad de sangre total
cuyo proceso de congelamiento se ha completado en un plazo máximo de 8 horas
después de extraída la sangre, debiendo ser almacenado a temperaturas no
superiores a ‑ 20°C.
2.11. PLASMA CONGELADO
Es el plasma obtenido de una unidad de sangre
total, separado en un sistema cerrado, cuyo proceso de congelamiento se ha
completado en más de 8 horas después de la extracción y almacenado a
temperaturas no superiores a ‑20°C.
2.12. PLASMA REMANENTE
Es el Plasma obtenido a partir de plasma fresco,
plasma fresco congelado o plasma congelado después de retirado el o los
componentes, debiendo ser nuevamente congelado y almacenado a temperaturas no
superiores a ‑20ºC.
2.13. PLASMA RECUPERADO
Es el Plasma que no reúne los requisitos de plasma
fresco, plasma fresco congelado, plasma congelado o plasma remanente y que se
destina exclusivamente a la producción de hemoderivados, debiendo ser
almacenado a temperaturas no superiores a –20° C.
2.14. PLASMAFERESIS
Es el procedimiento de obtención de plasma a partir
de la recolección de sangre total, donde los elementos celulares son removidos
y devueltos al donante durante la donación.
2.15. CRIOPRECIPITADO
Preparado bruto conteniendo Factor VIII, obtenido
de una unidad de plasma y/o de plasma obtenido por plasmaféresis, a través de
un procedimiento (que incluye congelamiento, descongelamiento y centrifugación
en frío.
2.16. MATERIA PRIMA
Es toda sustancia de características definidas,
utilizada en la producción de hemoderivados, excluyéndose los materiales de
envasado.
2.17.
Es toda organización dedicada a la promoción de la
donación, reclutamiento, selección clínica de donantes, extracción, estudios
inmunohematologicos, controles serológicos, fraccionamiento y procesamiento,
conservación y distribución de sangre y hemocomponentes
2.18. PROCESAMIENTO O FRACCIONAMIENTO DE
PLASMA/SUERO
Es el conjunto de procedimientos físico-químicos
utilizados para la obtención de productos hemoderivados, a partir de plasma o
suero.
2.19. MEZCLA INICIAL (POOL DE PLASMA)
Es el volumen resultante de la mezcla de un número
variable unidades de plasma o de plasma obtenido por plasmaféresis, o suero
utilizado como materia prima en el proceso de obtención hemoderivados.
2.20. PRODUCTO CONCENTRADO A GRANEL (BULK
CONCENTRADO)
Es el producto purificado y concentrado, obtenido
por procesamiento de la mezcla inicial o pool de plasma.
2.21. PRODUCTO ACABADO A GRANEL (BULK FINAL)
Es la solución estéril, apirógena, obtenida a
partir del producto concentrado a granel, acondicionado en un único
recipiente y debidamente identificado.
2.22. PRODUCTO ENVASADO
Es el producto acabado a granel, envasado en un
ciclo de llenado, en envases definitivos y lacrados.
2.23. INACTIVACION VIRAL
Es el proceso validado, al cual deben ser sometidos
los hemoderivados y que tiene por objetivo la inactivación de virus con o sin
membrana lipídica, así como virus ADN y ARN.
2.24. LOTE FINAL DE HEMODERIVADOS
Es el producto envasado, debidamente identificado y
producido, de acuerdo con los criterios y límites establecidos por este
Reglamento.
3. NORMAS GENERAL DE PRODUCCION Y CONTROL
La materia prima para la obtención de hemoderivados
de origen plasmático puede ser plasma fresco, plasma fresco congelado,
crioprecipitados, plasma congelado, plasma recuperado, plasma remanente o
suero, debiendo cada unidad ser identificada de forma tal que permita
relacionarla correctamente con el donante y la respectiva fecha de dicha donación.
La materia prima para la producción de
hemoderivados debe ser obtenida y abastecida por instituciones hemoterápicas
debidamente registradas y autorizadas por las autoridades sanitarias
competentes.
Las unidades de plasma o de suero deben ser provenientes
de unidades de sangre total y/o de plasmaféresis que hallan sido sometidas
individualmente, a los controles serológicos obligatorios para los donantes de
sangre.
La planta productora de hemoderivados, debe
controlar todas las unidades de plasma y/o suero que serán utilizadas en la
producción de hemoderivados, o validar los procedimientos serológicos del o los
bancos de sangre que suministran la materia prima.
Los procedimientos físico-químicos de purificación
de proteínas para la obtención de hemoderivados, deben concluir en
preparaciones protéicas eficaces y seguras para el uso endovenoso o
intramuscular.
Todos los procedimientos utilizados para la
producción y control de hemoderivados debe ser validada regularmente de acuerdo
con las Buenas Prácticas de Fabricación de Productos Farmacéuticos y
Biológicos.
La garantía de eficacia y seguridad no puede ser
asumida "a priori", cuando nuevos métodos de fraccionamiento son
introducidos, a menos que los mismos sean validados y que se demuestre que el
producto obtenido por tales procesos está de acuerdo con los criterios y
límites establecidos por este Reglamento.
Todas las materias primas utilizadas en los
procesos de producción de hemoderivados deben ser sometidos a Control de
Calidad y aprobados de acuerdo a monografías descritas en la Farmacopea Europea o Americana, última edición.
El equipamiento, los procedimientos y todos los
materiales que pueden introducir componentes alergénicos en el producto final,
no deben ser utilizados.
Todos los frascos-ampollas y tapones utilizados o
envase primario de hemoderivados deben cumplir con los requisitos para envasado
de productos injectables.
Todos los materiales que hayan estado en contacto
con sangre, hemocomponentes y/o hemoderivados, deben ser descontaminados por
métodos válidos.
Los residuos de la producción, deben ser
incinerados o esterilizados antes de ser descartados.
3.1. MANUAL DE PROCEDIMIENTOS DE PRODUCCION Y
CONTROL
Todas las actividades desarrolladas en una Planta
Productora de hemoderivados, deben cumplir rigurosamente los Manuales de
Procedimientos de Producción y Control. Tales manuales deben ser revisados y
actualizados periódicamente y aprobados por la Dirección General de la Institución productora.
3.2. REGISTROS
La Planta productora de hemoderivados debe tener, para cada lote producido,
registros de la materia prima utilizada, de los procedimientos de producción y
control, de los resultados obtenidos y de su distribución.
Estos registros, deben estar disponibles hasta
después de dos años de expirado el plazo de validez de los respectivos lotes de
hemoderivados.
Deben también, ser mantenidos los registros de,
calibración, limpieza y mantenimiento de todos los equipamientos utilizados en
el proceso.
3.3. PRESERVATIVOS
Y ESTABILIZANTES
No deben ser adicionados preservativos a la
albúmina, a gamaglobulinas endovenosas o a los concentrados de factores de
coagulación.
Los antibióticos no deben ser utilizados como
preservativos ni con ningún otro propósito, en el procesamiento del plasma o en
el producto final.
Los estabilizantes aprobados por este Reglamento,
pueden ser utilizados a fin de prevenir la desnaturalización proteica de los
hemoderivados.
3.4. CONTAMINACION POR MICROORGANISMOS
Las etapas del proceso de producción deben
realizarse de modo que se evite la contaminación por microorganismos. Los
controles de la contaminación durante el proceso de preparación deben conducir
a detectar e identificar microorganismos eventualmente contaminantes.
3.5. INSTALACIONES
Las instalaciones destinadas al fraccionamiento de
plasma deben ser diseñadas y tener ubicación física tal que permitan la
ejecución de las operaciones inherentes al trabajo y al buen desenvolvimiento
en el área, los productos de limpieza v manutención, deben estar de acuerdo con
la Buenas Prácticas de Fabricación (BPM) (1) para productos farmacéuticos y
biológicos (2).
El plasma debe ser almacenado a una temperatura que
no supere los -20°C, en instalaciones que solamente serán utilizadas para este
fin.
El fraccionamiento del plasma debe tener lugar en
un área de contaminación controlada, distinta de aquella donde se realice el
procesamiento de proteínas de origen no humano, manipulación de material
microbiológico o de animales.
Las operaciones de filtración esterilizante final y
el envasado debe realizarse en áreas biolimpias, bajo cámara de flujo laminar.
Las diferentes operaciones: almacenamiento de
materia prima, fraccionamiento, control de calidad, inactivación viral,
liofilización, embalaje, rotulado y almacenamiento del lote final,
almacenamiento de reactivos, etc., deben ser efectuadas en áreas separadas.
3.6. AREAS DE CONTAMlNACION CONTROLADA
El o las áreas de producción deben estar provistas
de aire filtrado a través de filtros HEPA (High Efficience Particle Air),
capaces de remover partículas con diámetros mayores o iguales a 5 um.
El área destinada al envasado aséptico debe ser
Biolimpia, provistas de aire filtrado a través de filtros HEPA con capacidad de
retención de 99,95% para partículas con diámetro mayor o igual a 0,5 um.
3.7. EQUIPAMIENTOS
Los equipamientos utilizados en la recolección,
procesamiento, almacenamiento y distribuición de materias primas productos
intermediarios o de lotes finales de hemoderivados, deben cumplir con las
Buenas Prácticas de Fabricación (BPM) para productos farmacéuticos y
biológicos.
Los equipamientos utilizados en todas las
operaciones de producción de hemoderivados deben ser sometidos mantenimiento y
calibración periódicamente, de acuerdo con los manuales de los fabricantes.
Todas las superficies que entran en contacto con el
plasma y sus fracciones o con solventes, no deben interactuar con los mismos.
Las superficies metálicas deben ser resistentes abrasivos y a la corrosión.
Los equipamientos deben ser fácilmente lavados
desinfectados y/o esterilizados.
Todos los agentes químicos utilizados con
desinfectantes, deben ser completamente eliminados, antes que el equipamiento
sea re-utilizado.
3.8. INSUMOS
3.8.1. AGUA PURlFICADA
El agua purificada utilizada en el proceso, tanto
en la formulación del producto acabado a granel como en el lavado final del
equipamiento y de todos los recipientes, debe ser de calidad para inyectables,
de acuerdo con la Farmacopea American (USP) última edición.
3.8.2. VAPOR
El vapor para la limpieza y desinfección de los
equipamientos y de los recipientes debe ser obtenido a partir de agua de
calidad para inyectables.
3.9. PERSONAL
Una Institución productora de hemoderivados, debe
ser dirigida por un profesional técnicamente calificado, o que es el
responsable por el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPM) y
de las Normas de Bioseguridad.
Las personas que trabajan en una Planta de
producción de hemoderivados, deben ser adecuadamente entrenadas en sus funciones,
tanto en el aspecto técnico, como en las Buenas Prácticas de Fabricación (BPM)
y en las Normas de Bioseguridad.
El personal encargado del Control de Calidad, debe
ser independiente del personal encargado de la producción y directamente
subordinado al Director General.
Las personas que manipulan la sangre, sus
componentes y derivados, o trabajan en áreas donde se encuentren materiales que
son procesados, deben utilizar equipamiento de contención primaria
(equipamiento de protección individual).
Todo personal previamente a su contratación debe
ser periódicamente sometido a exámenes clínicos y de laboratorio, incluida la
serología obligatoria para donantes de sangre.
Esos exámenes deben ser repetidos anualmente.
Los portadores de enfermedades infecto-contagiosas,
a criterio médico, deben ser temporal o definitivamente separados del área de
producción.
Las personas que trabajan directamente con la
sangre y sus componentes, deben estar inmunizadas contra Hepatitis B.
A ALBUMINA
A.1. DENOMINACION
ALBUMINA
HUMANA DE ORIGEN PLASMATICO
A.2. DEFINICION
DESCRIPTIVA
La albúmina humana de origen plasmático es una
solución protéica, estéril y apirógena, obtenida por procesamiento de plasma o
suero humanos y que corresponde, eletroforéticamente a la fracción de albúmina
del plasma.
A.3. MATERIA
PRIMA
La materia prima para la obtención de albúmina
humana de origen plasmático puede ser: plasma fresco, plasma fresco congelado,
plasma congelado, plasma recuperado, plasma remanente o cuero, debiendo cada
unidad ser identificada de manera que permita relacionar correctamente al
donante y a la respectiva fecha de donación.
La materia prima no debe ser manipulada más de lo
estrictamente necesario. La exposición a temperaturas superiores a -20ºC y repetidos descongelamientos pueden desnaturalizar sus constituyentes y/o dar origen a
substancias vasoactivas.
A.3.1. CONTROL
DE LA MATERIA PRIMA
Las unidades de plasma o de suero deben ser
provenientes de unidades de sangre total que hayan sido sometidos,
individualmente a los controles serológicos para los donantes de sangre.
La planta productora de albúmina debe controlar
todas las unidades de plasma y/o suero a ser utilizadas en su producción, o
validar los procedimientos serológicos de o de las Instituciones Hemoterapicas
abastecedores de la materia prima.
A.4. CONTROL
DE LAS OPERACIONES DE FABRICACION
A.4.1. CONTROL
DE LA MEZCLA INICIAL
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida
a los siguientes controles:
A.4.1.1. Determinación de la concentración proteica por el
método de Micro-Kejdhal o de Biureto.
A.4.1.2. Determinación
potenciométrica del pH.
A.4.2. CONTROL
DEL PRODUCTO CONCENTRADO A GRANEL
A.4.2.1. DETERMINACION
DE LA CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra del producto concentrado a granel debe ser sometida a
determinación de proteínas por el método de Micro Kejdhal o de Biuret.
A.4.2.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION DE ALBUMINA
Una muestra del producto concentrado a granel debe ser sometido a
determinación de albúmina por método electroforético de acuerdo a la Farmacopea última edición.
A.4.2.3. DETERMINACION
DEL HP
Una muestra del producto concentrado a granel debe ser sometida a
determinación potenciométrica del pH.
A.4.2.4. DETERMINACION DE LAS
CONCENTRACIONES DE SODIO Y POTASIO
Una muestra de producto
concentrado a granel debe ser sometida a determinación de las concentraciones
de sodio y de potasio, por fotometría de llama, o por fotometría de absorción
atómica.
A.4.3. PRODUCTO
ACABADO A GRANEL
A.4.3.1. PREPARAClON
El producto acabado a granel es obtenido por dilución del producto
concentrado a granel, con agua para inyectables, seguida de ajustes de los
parámetros fisico-quimicos y de filtración esterilizante.
A.4.3.2. ESTABILIZANTES
Se debe utilizar octanoato de sodio (caprilato de sodio) y/o
acetiltriptofanato de sodio, como estabilizantes para prevenir la
desnaturización de la albúmina.
A.4.3.3. CONTROL
DEL PRODUCTO ACABADO A GRANEL
A.4.3.3.1. DETERMINACION
DE LA CONCENTRACION PROTEICA
El producto acabado a granel debe ser sometido a determinación de la
concentración protéica por el método de Micro Kejdal. La concentración protéica
del producto acabado a granel debe estar entre 18.8% y 21.2%.
A.4.3.3.2. DETERMINACION
POTENCIOMETRICA DEL pH
Una muestra del producto acabado a granel, diluida a una concentración
protéica de 1% (p/v) en solución de cloruro de sodio 0,15M, debe tener pH entre
6,4 y 7,4, cuando es determinado en potenciómetro, a una temperatura entre 20ºC y 25ºC.
A.4.3.3.3. DETERMINACION
DE LA CONCENTRACION DE SODIO
Una muestra del producto acabado a granel debe ser sometida a la
determinación de la concentración de sodio, de acuerdo con el ítem A.4.2.4. La
concentración de sodio no debe ser superior a 160 mEq/L.
A.4.3.3.4. DETERMINACION
DE LA CONCENTRACION DE POTASIO
Una muestra del producto acabado a granel debe ser sometida a
determinación de la concentración de potasio, de acuerdo como el ítem A.4.2.4.
La concentración de potasio no debe ser superior a 2 mEq/L.
A.4.3.3.5. DETERMINACION
DE ALUMINIO RESIDUAL
Una muestra del producto acabado a granel debe ser sometida a
determinación de aluminio residual por espectrometria de absorción atómica. El
tenor de aluminio no debe ser superior a 7,5 umol/l., de acuerdo a la Farmacopea Europea última edición.
A.4.3.3.6. PRUEBA
DE ESTERILIDAD BACTERIANA Y FUNGICA
Una muestra estadísticamente significativa de producto acabado a
granel debe ser sometida a prueba de esterilidad bacteriana y fúngica, de
acuerdo a la Farmacopea Americana (USP). El resultado debe ser satisfactorio.
A.4.3.3.7. PRUEBA
DE PIROGENOS
Una muestra del producto acabado a granel debe ser sometida a prueba
de pirógenos por inoculación endovenosa de 3,0 mL de muestra/Kg de peso, a
conejos de l,5Kg a 2,SKg. El procedimiento de la interpretación de los
resultados deben estar de acuerdo con los criterios de la Farmacopea Americana (USP). El resultado debe ser satisfactorio.
A.4.4. PRODUCTO
ENVASADO
A.4.4.1. TERMOINACTIVACION VIRAL
El producto envasado debe ser tratado a una temperatura entre 59,5ºC y 60,5ºC, durante un mínimo de l0 horas. Este tratamiento se debe iniciar, como máximo, 24
horas después del envasado. Se debe asegurar una distribución uniforme de calor
a través de los recipientes en el baño maría o en estufa.
A.4.4.2. INCUBACION
Todos los recipientes conteniendo el producto envasado deben ser
incubados a una temperatura entre 20ºC y 35ºC, inmediatamente después de la termo-inactivación, durante un mínimo de 14 días.
A.4.4.3. CONTROL
DEL LOTE FINAL DE ALBUMINA
A.4.4.3.1. INSPECCION
VISUAL
Al final de la incubación, todos los
frascos del Lote Final de Albúmina deben ser inspeccionados visualmente, contra
fondo claro-obscuro, o lector automático controlando el color, túrbides o
presencia de partículas extrañas. La solución de albúmina debe presentar
coloración típica entre el amarillo y el castaño-verdoso, y debe estar límpida
y exenta de partículas. Los frascos que presentasen cualquier anormalidad deben
ser rechazados.
A.4.4.3.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra de Lote final de Albúmina
debe ser sometido a la prueba indicada en el ítem A.4.2.l. La concentración
protéica del Lote final de Albúmina debe estar entre 18,8% y 21,2%.
A.4.4.3.3. DETERMINACION
POTENCIOMETRICA DEL pH
Una muestra del Lote final de Albúmina,
diluída en una concentración protéica de 1% (p/v), en solución de cloruro de
sodio 0,15M, debe tener pH entre 6,4 y 7,4, cuando determinado en potenciómetro
a una temperatura entre 20ºC y 27ºC.
A.4.4.3.4. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION DE ALBUMINA
Una muestra del Lote Final de Albúmina
debe ser sometida a determinación de la concentración de albúmina, de acuerdo
con el Ítem A.4.2.2. Por lo menos 95% de la proteína presente de esta muestra
debe ser albúmina (monómero y dímero).
A.4.4.3.5. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION DE SODIO
Una muestra del Lote final de Albúmina
debe ser sometida a determinación de la concentración de sodio, de acuerdo con
el ítem A.3.2.4. La concentración de sodio no debe ser superior a 160 mEq/L.
A.4.4.3.6. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION DE POTASIO
Una muestra del Lote final de Albúmina
debe ser sometida a determinación de la concentración de potasio, de acuerdo
con el ítem A.4.2.4. La concentración de potasio no debe ser superior a 2
mEq/L.
A.4.4.3.7. ACTIVADOR
DE PRE-CALICREINA
Una muestra del Lote final de Albúmina
debe ser sometida a determinación de activador de pre-calicreína (PKA ). La
actividad de PKA no debe ser superior a 35 UI/ml.
A.4.4.3.8. DETERMINACION DEL
PORCENTAJE DE POLIMEROS Y AGREGADOS
Una muestra del Lote final de Albúmina
debe ser sometida a determinación de porcentaje de polímeros y agregados por
cromatografía por gel filtrado, de acuerdo con la Farmacopea Europea.
A.4.4.3.9. DETERMINACION DE LA FRACCION HEMO RESIDUAL (ABSORBENCIA)
Una muestra del Lote Final de Albúmina
diluida en agua, en una concentración protéica de l0 g/l debe presentar
absorbencia menor o igual a 0.25 determinada a 403 nm, en célula de 1 cm de camino óptico.
A.4.4.3.10. PRUEBA DE ESTERILIDAD BACTERIANA
Y FUNGICA
Una muestra estadísticamente
significativa del Lote final de Albúmina debe ser sometida a prueba de
esterilidad bacteriana y fungica, de acuerdo con la Farmacopea Americana (USP) última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
A.4.4.3.11. PRUEBA
DE PIROGENO
Una muestra del Lote final de Albúmina
debe ser sometida a prueba de pirógenos por inoculación endovenosa de 3,0 mL de
muestra/Kg. de peso, a conejos de l,5Kg a 2,5Kg. El procedimiento y la
interpretación de los resultados deben estar de acuerdo con los criterios de la Farmacopea Americana (USP) última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
A.4.4.3.12 PRUEBA DE INOCUIDAD
(TOXICIDAD INESPECIFICA)
Una muestra del Lote Final de Albúmina
debe ser sometida a prueba de inocuidad de acuerdo con la Farmacopea Americana (USP) última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
A.4.4.3.13 PRUEBA
DE ESTABILIDAD TERMICA
Una muestra del Lote Final de Albúmina
no debe presentar modificación, después de una incubación de 57°C durante 50 horas, cuando es comparada, por inspección visual, contra fondo claro y oscuro, con
una muestra del mismo lote que no haya sido sometida a este tratamiento.
A.4.4.3.14. PRUEBAS
SEROLOGICAS
Una muestra del Lote Final
de Albúmina debe ser sometida a pruebas de detección de: HBsAg y Anti-HIV,
debiendo presentar no reactividad frente a estas.
A.4.4.3.15. PRUEBA
DE IDENTIDAD
Una muestra del Lote Final de Albúmina
debe ser testada en cuanto a su origen, frente a antisueros específicos y
funcionantes de por lo menos tres especies diferentes, por imunodifusión radial
o por imunoeletroforesis. La muestra debe presentar reactividad solamente
frente al suero anti-plasma humano. Los antisueros de otras especies deben
presentar reactividad exclusivamente frente a sus antigenos específicos.
A.4.4.316. DETERMINACION
DEL VOLUMEN MEDIO
Una muestra del Lote Final de Albúmina
debe ser sometida a determinación del volumen medio, por medición directa,
admitiéndose una variación de hasta 5% del volumen declarado.
A.5. ALMACENAMIENTO
Y PLAZO DE VALIDEZ
El Lote Final de Albúmina tiene un plazo
de validez máximo de 3 años cuando es almacenado a temperatura no superior a 25ºC. Y de 5 años cuando es almacenado a temperatura entre 4º C y 8ºC.
A.6. ROTULACION
A.6.1. ROTULO DEL FRASCO-AMPOLLA
(ENVASE PRIMARIO)
El rótulo del frasco-ampolla del Lote
Final de Albúmina debe presentar, además de lo exigido para los medicamentos,
las siguientes informaciones:
- una leyenda:
"No utilizar si la solución es turbia o que presenta sedimento";
- una leyenda:
"Después de la violación del frasco-ampolla, el producto debe ser
utilizado inmediatamente";
- una leyenda: "Solamente
para uso endovenoso".
A.6.2. ROTULO DEL ESTUCHE (CAJA)
El rótulo de estuche (caja) del Lote Final de Albúmina debe presentar
las informaciones exigidas para medicamentos.
A.7. REGISTROS
Deben ser mantenidos los registros de la
materia prima utilizada, de todos los reactivos de las etapas de fabricación y
control de cada lote, por lo menos hasta dos años después de la fecha de
vencimiento del lote de manera que posibilite, en cualquier momento, el rastreo
del mismo. La Institución también debe mantener los registros de la expedición
de los Lotes Finales de Albúmina. Estos registros deben ser archivados en la Unidad de Control de Calidad de la Planta Productora.
A.8. MEMORIA (ARCHIVO DE LA MUESTRA)
El archivo de las muestras tiene como
objetivo, posibilitar la verificación, en cualquier momento, de las
características del producto. El fabricante debe retener, hasta un mínimo de 6
meses después de la fecha de vencimiento de cada Lote final de Albúmina, una
muestra significativa del mismo, así como una muestra de la mezcla Inicial que
le dio origen. Las muestras retenidas deben ser suficientes para que se repitan
todas las pruebas exigidas por este Reglamento.
A.9. EXPEDICIÓN
La expedición del Lote Final de Albúmina
sólo puede ser autorizada después de Ia liberación por la Unidad de Control de Calidad de la Planta productora.
B. INMUNOGLOBULINAS
B.1. DENOMINACIONES
B.1.1. Inmunoglobulina normal.
B.1.2. Inmunoglobulina especifica.
B. 2. DEFINICIONES
B.2.1. INMUNOGLOBULlNA
NORMAL
Solución o liofilizado estéril y
apirógeno que contiene anticuerpos derivados de la sangre humana.
B.2.2. INMUNOGLOBULINA
ESPECIFICA
Solución o liofilizado estéril y
apirógeno que contiene anticuerpos específicos derivados de la sangre humana.
B.3. MATERIA
PRIMA
La materia prima para la obtención de
inmunoglobulinas puede ser plasma fresco, plasma fresco congelado, plasma
congelado, plasma recuperado, plasma remanente o suero, debiendo cada unidad
ser identificada de manera que permita relacionarla correctamente al donante y
a la respectiva fecha de donación.
La materia prima no debe ser manipulada
más de lo estrictamente necesario. La exposición a temperaturas superiores a -20 C y los repetidos descongelamientos pueden desnaturalizar sus constituyentes y/o dar origen a
sustancias vasoactivas.
La materia prima utilizada para la
producción de un lote de inmunoglobulina normal debe provenir de, como mínimo,
1000 unidades de plasma o de suero, o su equivalente obtenido por plamaférsis.
En el caso de inmunoglobulinas
especificas, sea para uso endovenoso o intramuscular, el número inicial de las
unidades de plasma o suero es menos importante, visto que serán definidos los
requerimientos para los anticuerpos específicos del producto final.
B.3.1. CONTROL
DE LA MATERIA PRIMA
Las unidades de plasma o de suero deben
provenir de unidades de sangre total o de plasmaférsis que hayan sido sometidos
individualmente a los controles serológicos obligatorios para los donantes de
sangre.
La Planta productora de inmunoglobulinas, debe controlar todas las unidades de
plasma y/o suero a ser utilizadas en su producción o validar los procedimientos
serológicos de la o las Instituciones Hemoterápicas abastecedoras de la materia
prima.
B.4. CONTROL
DE LAS OPERACIONES DE FABRICACION
B.4.1. CONTROL
DE LA MEZCLA INICIAL
Una muestra de la mezcla inicial debe ser sometida
a los siguientes controles:
B.4.1.1. Determinación de la concentración protéica
por el método de Micro-Kejdhal o de Biuret.
B.4.1.2. Determinación potenciométrica del pH.
B.4.1.3. Determinación de la potencia de los
anticuerpos específicos por métodos específicos y validados.
B.4.2. CONTROL
DEL PRODUCTO CONCENTRADO A GRANEL
B.4.2.1.
DETERMINACION DE LA CONCENTRACION PROTEICA
Una muestra del producto concentrado
debe ser sometida a la prueba indicada en el ítem B.4.1.1.
B.4.2.2.
DETERMINACION DE LA POTENCIA DE INMUNOGLOBULINAS
Una muestra del producto concentrado a
granel debe ser sometida a la determinación de la potencia de inmunoglobulinas.
B.4.3. PRODUCTO
ACABADO A GRANEL
B.4.3.1.
PREPARACION
El producto acabado a granel es obtenido
por dilución del producto concentrado a granel, con agua para inyectables,
seguida del del ajuste de los parámetros físico-quimicos y de filtración
esterilizante.
'
B.4.3.2.
ESTABILIZANTES Y PRESERVATIVOS
Preservativos para inhibir el
crecimiento de microorganismos, así, como de agentes anti-virales, no deben ser
adicionados a la materia prima durante el procesamiento.
Soluciones estables de inmunoglobulinas
pueden ser preparadas en glicina 0,3 mol/l o en cloruro de sodio 0,l5 mol/l.
B.4.3.3. CONTROL
DEL PRODUCTO ACABADO A GRANEL
B.4.3.3.1. DETERMINACIÓN
DE LA CONCENTRACION PROTEICA
El producto acabado a granel debe ser sometido a la prueba indicada en
el Ítem B.4.1.1. La concentración proteica del producto acabado a granel de la
preparaciones de inmunoglobulinas normales y especificas, para uso
intramuscular, debe estar entre l00 y 180 g/l.
La concentración proteica del producto acabado a granel de la
preparación de inmunoglobulinas para uso endovenoso debe ser como mínimo de 30
g/l.
B.4.3.3.2. DETERMINACION DE LA CONCENTRACION DE lNMUNOGLOBULINA
Una muestra del producto acabado a granel debe contener por lo menos
un 90% de inmunoglobulinas, cuando es sometida a prueba de pureza por
eletroforesis de zona de acuerdo con los procedimientos descritos en la Farmacopea Europea última edición.
B.4.3.3.3. DETERMINACION
POTENCIOMETRICA DEL pH
Una muestra del producto acabado a granel, diluída a una concentración
proteica de 1% (p/v) en solución de cloreto de sodio 0,l5M, debe tener ph entre
6,4 y 7,2; cuando determinado a una temperatura entre 18ºC y 20ºC, en potenciómetro.
B.4.3.3.4. PRUEBA
DE ESTERILIDAD BACTERIANA Y FUNGICIDA
Una muestra estadísticamente significativa del producto acabado a
granel debe ser sometida a la prueba de esterilidad bacteriana y fúngica, de
acuerdo a la Farmacopea Americana(USP) última edición.
B.4.3.3.5. PRUEBA DE INOCUIDAD
(TOXICIDAD INESPECIFICA).
Una muestra del
producto acabado a granel debe ser sometida a la prueba de inocuidad, de
acuerdo con la Farmacopea Americana (USP) última edición.
B.4.3.3.6. PRUEBA
DE PIROGENOS.
Una muestra del
producto acabado a granel debe ser sometida a la prueba de pirógenos por
inoculación endovenosa de 1,0 ml de inmunoglobulina intramuscular o 10 ml de
Inmunoglobulina endovenosa/kg. de peso, a conejos de 1,5 kg. a 2,5 kg. El procedimiento y la interpretación de los resultados deben estar de acuerdo con
los criterios de la Farmacopea Americana (USP) última edición.
B.4.4. CONTROL
DEL LOTE FINAL DE INMUNOGLOBULINA.
Las preparaciones
liofilizadas deben ser reconstituídas conforme sus instrucciones de uso,
inmediatamente antes de los ensayos, excepto para solubilidad y pérdida por
desecación.
B.4.4.1. DETERMINACION
DE LA CONCENTRACION PROTEICA.
Una muestra del Lote
Final de Inmunoglobulina debe ser sometida a la determinación de la
concentración proteica por el método de Micro-Kejdhal. La concentración
proteica del lote final de preparaciones de inmunoglobulinas normales y
específicas, para uso intramuscular, debe estar entre 100 y 180 g/1.
La concentración proteica
del Lote Final de Inmunoglobulina para uso endovenoso debe ser de, como mínimo
de 30 g/l.
B.4.4.2. DETERMINACION
DE LA CONCENTRACION DE INMUNOGLOBULINAS.
Una muestra del Lote
Final de Inmunoglobulinas debe contener no menos del 90% de inmunoglobulinas,
cuando sometida a prueba de pureza mediante electroforesis de zona de acuerdo
con los procedimientos descriptos en la Farmacopea Europea última edición.
B.4.4.3. DETERMINACION
DE AGREGADOS Y FRAGMENTOS.
Una muestra del Lote
Final de Inmunoglobulinas debe ser sometida a la determinación de agregados y
fragmentos, por cromatografía de exclusión (Gel-Filtración o HPLC). La
distribución de pesos moleculares debe ser tal que, el 90% de la proteína
total, exceptuándose aquellas adicionadas como estabilizantes en las
preparaciones endovenosas, correspondan a los pesos moleculares del monómero y
del dímero de inmunoglobulinas.
No más de un 10% deben
corresponder a productos de degradación (clivajem) juntamente con agregados
(oligómeros con pesos moleculares mayores o iguales que el trímero).
OBSERVACIONES: Este
requerimiento no se aplica a productos deliberadamente fragmentados.
B.4.4.4. TESTS
PARA INMUNOGLOBULINAS ENDOVENOSAS
B.4.4.4.1. TEST PARA
ACTIVIDAD HIPOTENSIVA.
Las inmunoglobulinas
endovenosas deben ser sometidas a la determinación de actividad de
Pre-calicreína.
B.4.4.4.2. TEST DE
ACTIVIDAD ANTICOMPLEMENTO.
Las inmunoglobulinas
endovenosas deben ser sometidas a test de actividad anticomplemento, como está
descripto en la Farmacopea Europea última edición.
B.4.4.4.3. TEST PARA
HEMAGLUTININAS POR LA TECNICA DE LA ANTIGLOBULINA (COOMBS).
En estos tests, células
OD (Rh) positivas son utilizadas para detectar la presencia de inmunoglobulinas
Anti-D (Anti Rh). Las células de los grupos A y B (Rh) negativas deben ser
utilizadas para testar Anti-A y Anti-B respectivamente.
B.4.4.5. DETERMINACION
DE LA POTENCIA DE INMUNOGLOBULINAS NORMALES.
El producto del Lote
Final de Inmunoglobulina normal debe ser preparada por un método que sea capaz
de concentrar, por lo menos diez veces, con relación a la mezcla inicial, dos
diferentes anticuerpos siendo uno viral y otro bacteriano, para los cuales
están disponibles padrones internacionales o preparaciones de referencia (ej.
anticuerpos contra el virus de la poliomielitis, sarampión, estreptolisina o,
toxina diftérica, toxina tetánica, a-toxina estatilocóccica).
B.4.4.6. DETERMINACION
DE LA POTENCIA DE INMUNOGLOBULINAS ESPECIFICAS.
La potencia de cada
Lote Final de Inmunoglobulina específica debe ser estudiada con relación al
anticuerpo particular que la misma contiene. Para preparaciones
intramusculares, son establecidas los siguientes límites:
- Inmunoglobulina
Antitetánica - Debe contener, como mínimo, 100UI/ml de antitoxina tetánica por
un test de neutralización en animales o por otro método equivalente validado.
- Inmunoglobulina
Antirrábica - Debe contener, como mínimo, 100 UI/ml de anticuerpos antirrábicos
determinados por test de neutralización en animales o por otro método
equivalente y validado.
- Inmunoglobulina
Anti-Hepatitis B - Debe contener, como mínimo, 100 UI/ml de anticuerpos
anti-hepatitis B, determinado por ensayos inmunoenzimático (ELISA) o por otro
método equivalente y validado.
- Inmunoglobulina
Anti-Varicela Zoster - Debe contener, como mínimo, 100 UI/ml de anticuerpos
anti-varicela Zoster, determinado por ensayo inmunoenzimático (ELISA) o por
otro método equivalente y validado.
-
Inmunoglobulina
Anti-D (Anti-Rh) - La potencia estimada debe ser expresada en Unidades
Internacionales la cual no debe ser menor que 90% ni mayor que 120% de la
potencia declarada, determinada por hemaglutinación con respecto a un patrón.
B.4.4.7. PRUEBA
DE ESTERILIDAD BACTERIANA Y FUNGICA.
Una muestra
estadísticamente significativa del Lote Final de Inmunoglobulina debe ser
sometida a la prueba de esterilidad bacteriana y fúngica de acuerdo con la Farmacopea Americana (USP) última edición.
El resultado debe ser
satisfactorio.
B.4.4.8. PRUEBA
DE INOCUIDAD (TOXICIDAD INESPECIFICA).
Una muestra del Lote
Final de Inmunoglobulina debe ser sometida a la prueba de inocuidad de acuerdo
con la Farmacopea Americana (USP) última edición. El resultado debe ser
satisfactorio.
B.4.4.9. PRUEBA DE
PIROGENOS.
Una muestra del Lote
Final de Inmunoglobulina debe ser sometida a la prueba de pirógenos por
inoculación endovenosa de 1,0 mL de inmunoglobulina intramuscular o 10 ml de
Inmunoglobulina endovenosa/kg. de peso, a conejos de 1,5 kg. a 2,5 kg. El procedimiento y la interpretación de los resultados deben estar de acuerdo con
los criterios de la Farmacopea Americana (USP) última edición. El resultado
debe ser satisfactorio.
B.4.4.10. PRUEBAS
SEROLOGICAS.
Una muestra del Lote
Final de Inmunoglobulina debe ser sometida a pruebas de detección de: HBsAg y
Anti-HIV, debiendo presentar no reactivada frente a estos tests.
B.4.4.11. PRUEBA DE
IDENTIDAD.
Una muestra del Lote
Final de Inmunoglobulina debe ser testada en cuanto a su origen, frente a
antisueros específicos y funcionantes de por lo menos tres especies diferentes,
por inmuno difusión radial o por inmunoelectroforesis. La muestra debe
presentar reactividad solamente frente al suero anti-plasma humano. Los
antisueros de las demás especies deben presentar reactividad exclusivamente
frente a sus antígenos específicos.
B.4.4.12. PRUEBAS PARA
INMUNOGLOBULINAS LIOFILIZADAS
B.4.4.12.1.
SOLUBILIDAD.
Una muestra del Lote
Final de Inmunoglobulina liofilizada debe disolverse completamente en un máximo
de 15 minutos cuando es reconstituida a 25 ºC, conforme las instrucciones del rótulo.
B.4.4.12.2. HUMEDAD
RESIDUAL.
Una muestra del Lote
Final de Inmunoglobulina liofilizada debe ser sometida a la determinación de
humedad residual por desecación sobre pentóxido de fósforo durante por lo menos
24 horas a presión no superior a 2, 7 Pa (0,02mm Hg) o por el método de Karl
Fisher. La humedad residual del liofilizado no debe exceder a 2%.
B.4.4.13. PRUEBA DE
ESTABILIDAD.
Una muestra del Lote
Final de Inmunoglobulina debe ser sometida a prueba de estabilidad por incubación
de 37 ºC, durante 4 semanas. Al final de este período, la muestra debe ser
inspeccionada visualmente contra fondo claro y oscuro, no deberá presentar
alteraciones como gelificación o floculación.
B.5. ALMACENAMIENTO Y PLAZO DE VALIDEZ.
El Lote Final de Inmunoglobulina en
solución tiene plazo de validez máximo de 3 años cuando es almacenado a
temperaturas entre 4 ºC y 8 ºC. Preparaciones liofilizadas pueden ser
almacenadas a 25 ºC y tiene plazo de validez máxima de 5 años.
B.6. ROTULADO
B.6.1. ROTULO DEL
FRASCO-AMPOLLA (ENVASE PRIMARIO).
El rótulo del
frasco-ampolla del Lote Final de Inmunoglobulina debe presentar, además de lo
exigido para los medicamentos, las siguientes informaciones:
- la leyenda:
"No utilizar la solución que esté turbia o presente depósito";
- la
leyenda: "Después de la violación del frasco-ampolla, el producto debe ser
utilizado inmediatamente";
- la
leyenda: "Solamente para uso endovenoso", en las preparaciones de uso
endovenoso.
- la leyenda:
"Solamente para uso intramuscular", en las preparaciones de uso
intramuscular.
B.6.2. ROTULO DEL
ESTUCHE (CAJA).
El
rótulo del estuche (caja) del Lote Final de Inmunoglobulina debe presentar las
informaciones exigidas para medicamentos.
B.7. REGISTROS.
Deben ser mantenidos los registros de
la materia prima utilizada, de todos los reactivos y de las etapas de
fabricación y control de cada lote por lo menos hasta dos años después de la
fecha de vencimiento del lote, de manera que posibilite en cualquier momento el
rastreo del mismo. La Institución también debe mantener los registros de la
expedición de los Lotes Finales de Inmunoglobulina. Estos registros deben ser
archivados en la Unidad de Control de Calidad de la Planta Productora.
B.8. MEMORIA (ARCHIVO DE MUESTRA).
La mantención de archivos de muestra
tiene como objetivo posiblitar la verificación, en cualquier momento, de las
características del producto. El fabricante debe retenerlo, hasta un mínimo de
6 meses después de la fecha de vencimiento de cada Lote Final de
Inmunoglobulina, una muestra significativa del mismo, así como una muestra de la Mezcla Inicial que le dio origen. Las muestras retenidas deben ser suficientes para que se
repitan todas las pruebas exigidas por este Reglamento.
B.9. EXPEDICION.
La expedición del Lote Final de
Inmunoglobulina sólo puede ser autorizada después de la liberación por los
controles de Calidad Interno de la Planta Productora.