VISTO: El Art. 13 del Tratado de Asunción, el Art. 10 de la Decisión Nº 4/91 del Consejo Mercado Común, la Resolución Nº 19/92 y Nº 59/92 del Grupo Mercado Común, y la Recomendación Nº 50/93 del Subgrupo de Trabajo Nº 3 “Normas Técnicas”

CONSIDERANDO: Que los Estados Partes armonizaron y aprobaron los contenidos del documento “Autorización de Funcionamiento de Industrias Farmoquímicas”

EL GRUPO MERCADO COMUN RESUELVE:

Art. 1º- Aprobar el Reglamentó Técnico sobre “Autorización de Funcionamiento de Industrias Farmoquímicas”que consta como Anexo

Art. 2º- Los Estados Partes pondrán en vigencia las disposiciones legislativas, reglamentarias y administrativas necesarias para dar cumplimiento a la presente Resolución y comunicarán el texto de las mismas al Grupo Mercado Común a través de la Secretaría Administrativa

ANEXO

AUTORIZACION DE FUNCIONAMIENTO DE INDUSTRIAS FARMOQUIMICAS

AUTORIZACION INICIAL

RENOVACION DE AUTORIZACION

MODIFICACION DE LA AUTORIZACION EXISTENTE

INDICE

Introducción

Definiciones

Cap. 1 - Consideraciones generales

Cap. 2 - Personal

Cap. 3 - Plantas y edificios

Cap. 4 - Equipos

Cap. 5 - Higiene

Cap. 6 - Documentación

6A - Formula patrón

6B - Documentación de lotes

Cap. 7 - Archivo de registros

Cap. 8 - Producción

8A - Procedimientos de proceso

8B - Materias primas

8C - Productos intermedios

8D - Productos farmoquimicos terminados

8E - Embalaje y rotulado

Cap. 9 - Control de Calidad

Cap. 10 - Estudios de estabilidad

Cap. 11 - Auto-inspección y auditoria de calidad

Cap. 12 - Almacenamiento y distribución

Cap. 13 - Reclamos y desvíos de calidad

Cap. 14 - Retiros del mercado

Cap. 15 - Materiales rechazados

Cap. 16 - Devoluciones

INTRODUCCION

La presente Guía enmarca las prácticas y procedimientos de fabricación que se deben aplicar para asegurar que las instalaciones, métodos y controles usados en la elaboración de productos farmoquímicos sean adecuados para asegurar la calidad, inocuidad y pureza de los mismos, permitiendo su uso como principios activos en la elaboración de productos farmacéuticos

Las recomendaciones de la presente Guía deben considerarse orientativas, puesto que deben adaptarse a los diversos procesos químicos, físicos y/o biológicos, (como ser: fermentación, extracción, sintesis química, etc) que se aplican en la producción farmoquímica

Los Estados Partes podrán solicitar la actualización de la presente Guía con la finalidad de acompañar los avances tecnológicos

DEFINICIONES

Las definiciones siguientes se aplicar a las palabras utilizadas en esta Guía. Pueden tener significados diferentes en otros contextos.

CALIDAD. Que tiene la identidad y pureza adecuadas para el uso al que está destinado, de acuerdo con los parámetros establecidos

CALIBRACION. Conjunto de operaciones que establece, con la mayor exactitud posible, y bajo condiciones debidamente especificadas, la correspondencia entre los valores indicados por un instrumento de medida y los correspondientes a un material de referencia

CONTROL DE CALIDAD Conjunto de medidas diseñado para asegurar y verificar, en todo momento, que los lotes de productos cumplen la calidad preestablecida

CONTAMINACION CRUZADA. Contaminación de una materia prima o de un producto, con otro material o producto

CONTROL DURANTE EL PROCESO. Controles realizados durante la producción con el objeto de monitorear y, si fuese necesario, ajustar el proceso con el objeto de asegurar que el producto cumpla con sus especificaciones. El control ambiental o del equipo puede ser considerado también como parte de un control de proceso.

CUARENTENA. Mantenimiento del producto (materia prima, intermedio, producto terminado, material de empaque, etc)en aislamiento la espera de una decisión acerca de su uso o rechazo

DEVOLUCIONES. Devolución al fabricante o distribuidor de un producto farmoquímico, por estar en desacuerdo con las especificaciones, condiciones comerciales u otros motivos

EMBALAJE. Son todas las operaciones que implican transformar un producto a granel en producto terminado, incluyendo el envasado y rotulado

ESPECIFICACIONES. Descripción de requisitos que deben cumplir los productos y materiales empleados. y/o obtenidos durante las fabricaciones

ESTERIL. Ausencia de organismos vivos

ETAPAS FINALES. Pasos que completan la fabricación, tales como purificación final, cristalización, filtración, secado, molienda tamizado, mezclado, envasado y etiquetado

FABRICACION. Todas las operaciones y procesos necesarios para la obtención de un producto farmoquímico

FECHA DE REANALISIS. Fecha mas allá de la cual, un lote de un producto farmoquímico, intermedio o materia prima , no puede ser usado sin un adecuado reanálisis previo

FORMULA PATRON. Un documento o conjunto de documentos que especifican las materias primas a emplear,con sus respectivas cantidades, que incluye una descripción  de los equipos, procedimientos y precauciones requeridas para producir y envasar una cantidad determinada de un producto farmoquímico y las instrucciones y controles que deberán cumplirse durante el proceso

LOTE O PARTIDA. Cantidad de producto producida en un ciclo de fabricación, cuya característica esencial es la homogeneidad

NUMERO DE LOTE. Cualquier combinación de números y/o letras a través de la cual se puede rastrear la historia completa de la fabricación de ese lote de producto

MATERIA PRIMA. Sustancia activa o no, empleada en la fabricación de productos farmoquímicos; puede formar parte (inalterada o modificada) del producto final o desaparecer durante el proceso

MATERIA PRIMA CRITICA. Sustancia que interviene en la elaboración de un producto farmoquímico, forma parte de su estructura molecular y es de importancia determinante en el proceso de fabricación

MATERIAL DE EMBALAJE. Cualquier material empleado para el embalaje de productos farmoquímicos. Los materiales de embalaje pueden ser primarios o secundarios según tengan o no contacto directo con el producto

PERIODO DE VALIDEZ. Período después del cual un lote de producto farmoquímico no puede ser utilizado como tal

PERSONA AUTORIZADA. Es toda persona calificada con resposabilidad asignada fehacientemente para llevar a cabo una o más funciones

PRODUCTO FARMOQUIMICO. Toda sustancia elaborada para ser usada como principio activo de productos farmacéuticos de uso humano y veterinario. Se considera sinónimo de “producto farmoquímico”,a todos los efectos, la denominación “producto químico-farmacéutico”

PROCEDIMIENTO: Conjunto de operaciones que deben ser realizadas, precauciones que deben ser adoptadas o medidas que deben ser aplicadas directa o indirectamente, en ralación con la fabricación de un producto farmoquímico

PRODUCTO TERMINADO. Producto farmoquímico que ha cumplido con todas las etapas de fabricación incluyendo su embalaje final

CAPITULO I

Consideraciones generales

1.1 El fabricante debe elaborar los productos farmoquímicos de forma tal que pueda asegurarse que los mismos son adecuados para la finalidad pretendida y pueda garantizar en base a política preestablecida que están de acuerdo con los requisitos de identidad, seguridad y pureza que se derivan de políticas específicas de calidad

La política de control y garantía de calidad, y los conceptos de “Buenas Prácticas de Fabricación”, están interrelacionados. Estos conceptos han sido descritos para enfatizar sus relaciones y su importancia fundamental para la

PRODUCTO APROBADO. Producto que cumple con todos los requisitos de las especificaciones

PRODUCTO A GRANEL. Todo producto terminado antes de su fraccionamiento y embalaje definitivo

PRODUCTO INTERMEDIO. Todo material parcialmente procesado que debe ser sometido a pasos posteriores de manufactura antes de convertirse en un producto farmoquímico

PRODUCTO RECHAZADO. Producto que no cumple con uno o más requisitos de las especificaciones

REGISTROS. Documentos escritos que provee la historia de cada lote de producto y que acredite la ejecución de procedimientos o acciones relacionadas con la fabricación y destino

RECUPERACION. Adición del total o parte de lotes anteriores de calidad comprobada a otro lote, en una etapa definida de fabricación

REPROCESAMIENTO. Reproceso de un producto de calidad inaceptable, a partir de una etapa definida de producción, de forma que su  calidad se torne aceptable como consecuencia de una o más operaciones adicionales

ROTULO Es la identificación impresa, litografiada, pintada, grabada a fuego, a presión o calcada, aplicada directamente sobre recipientes, contenedores, envoltorios o cualquier otro protector de envase primario . Los rótulos deben tener dimensiones adecuadas, deben ser de fácil lectura y comprensión por el usuario y deben estar colocadas tanto en el embalaje primario como en el embalaje secundario, si lo hubiere

VALIDACION. Acción documentada de probar que un procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema, conduce realmente a los resultados esperados

CAPITULO 2

PERSONAL

2.1 El fabricante debe emplear personal con la calificación y competencia necesarias para la producción y el control de calidad de los productos farmoquímicos que elabora. Debe contar con la cantidad adecuada de personal, con una formación profesional, conocimientos técnicos y experiencia práctica apropiados para el trabajo que llevan a cabo

2.2 El fabricante debe tener una organización definida,representada en un organigrama. Las responsabilidades individuales deben estar claramente definidas, registradas y defendidas con adecuada descripción de sus cargos,de manera de asegurarse que no haya brechas o superposiciones. Las responsabilidades de cada persona no deben ser tan extensas como para que exista algún riesgo de afectar la calidad.

2.3 Los funcionarios de todos los niveles jerárquicos, deben estar entrenados adecuadamente para las tareas y responsabilidades que se les ha asignado

2.4 Deben tomarse medidas para asegurarse que ninguna persona afectada por una enfermedad contagiosa o con lesiones expuestas en la superficie corporal , participe en alguna etapa de producción que involucre contacto con el producto farmoquímico

CAPITULO 3

PLANTAS Y EDIFICOS

3.1 Las plantas y edificios, incluida el área de tanques, deben ser de construcción apropiada. Los mismos deben proporcionar un entorno apropiado para las operaciones de fabricación y ser del tamaño adecuado para el uso al que están destinados .Los locales no deben contribuir a la confusión, ni a la contaminación cruzada, real o potencial, de los productos farmoquímicos. Su distribución debe proporcionar una secuencia lógica de trabajo

3.2 Para algunas finalidades especiales, tales como la producción de productos estériles y de ciertos antibióticos, hormonas y citostáticos, debe contarse con áreas aisladas y separadas entre sí con sistemas de flujos de aire completamente independientes, diseñados específicamente para estos fines.

3.3 Para mantener condiciones higiénicas de trabajo,los locales deberán incluir las facilidades adecuadas para el cambio de ropa,lavado y toilatte, así como para comer,beber y fumar

3.4 La iluminación, temperatura, humedad, ventilación y extracción, deben ser adecuadas a fin de no afectar adversa, directa o indirectamente tanto los productos farmoquímicos durante su fabricación y almacenamiento, como el funcionamiento correcto de los equipos

3.5 Todas las instalaciones deben ser proyectadas de modo de evitar lugares de difícil limpieza

3.6 Siempre que fuera posible el mantenimiento de las instalaciones debe hacerse fuera del área de fabricación

CAPITULO 4

EQUIPOS

4.1 los equipos de fabricación deben estar diseñados, construídos, ubicados y mantenidos de manera que:

a) sean apropiados para el uso al que están destinados;

b) faciliten su limpieza cuidadosa;

c) minimicen el riesgo de contaminación de productos y recipientes durante su producción

d) posibiliten una operación eficiente y, de ser aplicable, confiable y validada.

4.2 Los equipos de producción y los de control deben ser limpiados, esterilizados si fuera necesario, usados y mantenidos según instrucciones escritas específicas. Antes de comenzar la producción de otro producto, los equipos multipropósitos deberán ser limpiados cuidadosamente y controlado su estado de limpieza

Deben guardarse registros apropiados de tales procedimientos

4.3 De ser necesario, deberá demostrarse que los equipos utilizados para la producción y control, son aptos para llevar a cabo los procesos para los cuales fueron asignados

4.4 Donde y cuando fuera necesario, debe haber sistemas para medir las variables durante le proceso. Los equipos de medición, registro y control, deberán ser calibrados y controlados a intervalos definidos por métodos apropiados. Deberán guardarse registros de estos controles

4.5 Los equipos defectuosos deben rotularse inmediatamente como tales y ser reparados o eliminados lo antes posible. El mantenimiento y las reparaciones deberán documentarse

CAPITULO 5

HIGIENE

5.1 Deben estar disponibles programas escritos de higienización

Los mismos deben incluir procedimientos escritos y validados para limpieza de los locales y equipos, un estándar de calidad para el agua, instrucciones de higiene para la fabricación y manejo de bienes e instrucciones relativas a la salud, prácticas higiénicas y vestimentas del personal, así como procedimientos para deshacerse de materiales usados y residuos irrecuperables.

5.2 Estos programas deben implementarse, insistiendo sobre ellos regularmente ante el personal involucrado y enfatizarse especialmente durante el adiestramiento continuo del mismo

5.3 Deben utilizarse vestimentas y otros elementos protectores acordes con los procesos que se llevan a cabo

5.4 En las áreas de fabricación, no se debe permitir comer, fumar ni realizar prácticas reñidas con la higiene.

CAPITULO 6

DOCUMENTACION

Una buena documentación constituye parte esencial de un sistema de garantía de calidad y, claramente escrita, evita errores de comunicación verbal y permite rastrear la historia del lote

Las especificaciones, fórmulas de fabricación, instrucciones, procedimientos  y registros no deben tener errores ni enmiendas no testadas y deben estar disponibles por escrito y firmadas por los responsables que corresponda

6.A Fórmula patrón

6.A.1 Deben estar disponibles instrucciones escritas que cubran cada etapa de producción, almacenamiento y control de calidad, y  ser actualizadas cuando sea necesario

6.A.2 Debe haber una fórmula patrón donde estén asentados por escritos las materias primas y los materiales de embalaje (calidad y cantidad), así como los procedimientos detallados de producción y control de calidad para cada producto farmoquímico. En lo posible, la fórmula patrón deberá prepararse para un tamaño estándar de lote

6.A.3 Personal idóneo y calificado en producción y control de calidad, debe ser el responsable del contenido y distribución dentro de la empresa, de las instrucciones y fórmulas patrón. Estas fórmulas deben estar debidamente fechadas y firmadas

6.A.4 Las fórmulas patrón obsoletas deben eliminarse como documento vigente, pero archivarse como referencia. Las copias de las fórmulas patrón deben prepararse de forma tal que se evite cualquier posibilidad de error de transcripción

6.A.5 Bajo ciertas circunstancias, por ejemplo en los primeros lotes de producción posteriores al desarrollo piloto,la fórmula patrón podría necesitar correcciones. Cualquier corrección debe estar formalmente autorizada y firmada por personal competente.

El documento corregido debe ser reemplazado lo antes posible por una nueva fórmula patrón

6.B Documetación de lotes

6.B.1 Para cada lote de producto intermedio o producto farmoquímico final, debe prepararse un registro de fabricación.

El mismo debe contener las partes relevantes de la fórmula patrón y luego de complementarse durante la producción, debe incluir lo siguiente

a) nombre del producto o etapa de la fabricación, tamaño y número del lote;

b) fechas de las diferentes etapas de la producción;

c) detalles de la producción, incluyendo referencias a los principales equipos utilizados y rendimiento;

d) el número de lote o número de referencia (o el número del control analítico) de las materias primas y productos intermedios utilizados en la producción

e) un registro de los controles de proceso efectuado y de los resultados obtenidos

f) detalles de cualquier desvío de la fórmula patrón con su autorización firmada. Cualquier desvío fortuito deberá ser investigado y considerado en relación con la calidad del producto

g) cualquier material recuperado y los procedimientos aplicados;

h) inicialización por los operarios y firma de la persona responsable de las operaciones de producción, consignando la fecha

i) todos los registros analíticos relativos al lote o una referencia para exceder a los mismos;

j) la decisión para la aprobación o rechazo del lote o una referencia para acceder a los mismos;

k) los registros de fabricación y control deben ser revisados y cualquier devergencia o falla debe ser cuidadosamente investigada.La investigación, de ser necesaria, debe ser extendida a otros lotes del mismo producto o productos que puedan estar asociados a la falla o discrepancia

Debe realizarse un informe escrito sobre el resultado de la investigación y deben incluir en el mismo, las conclusiones y previsiones tomadas

6.B.2 Cuando las circunstancias requieren un convenio con terceros para el empleo de elementos de producción y o de control, este hecho debe asentarse en el registro del lote. La información puede ser registrada mediante sistemas de procesamiento electrónicos, fotográficos u otros medios confiables, pero las fórmulas patrón y los procedimientos detallados de operación rutinaria relativos al sistema en uso, deben estar disponibles y la exactitud de los registros deben estar disponibles y la exactitud de los registros debe ser controlada. Si la documentación se maneja por métodos electrónicos de procesamiento, sólo el personal autorizado podrá modificar la información ingresada en el sistema.

Debe haber un registro de los cambios introducidos en la fórmula patrón original. El acceso debe estar restringido por claves de acceso u otros medios y el resultado de la entrada de información crítica debe ser controlado en forma independiente

Los registros de lotes almacenados electrónicamente deben estar almacenados electrónicamente deben estar protegidos mediante copias de seguridad en cinta magnética, microfilm, impresión sobre el papel u otros medios. Es particularmente importante que durante su período de conservación, sea fácil el acceso a la información

CAPITULO   7

ARCHIVO DE REGISTROS Y MUESTRAS

7.1 Los registros deben llevarse de manera tal que permitan rastrear las actividades concernientes a la producción y al control de calidad de los productos farmoquímicos

7.2 Los registros y las muestras de referencia de los productos farmoquímicos, y donde sea necesario de los productos intermedios, deben conservarse hasta por lo menos un año después del período de validez o por un lapso especificado no menor de cinco años si no se indica dicho período

CAPITULO 8

PRODUCCION

Las operaciones de producción deben seguir procesos claramente definidos y deben estar de acuerdo con las “Buenas prácticas de Fabricación”,con el objeto de obtener productos dentro de la calidad especificada.

8.A Procedimientos de proceso

8.A.1 El proceso debe ser llevado a cabo en concordancia con la fórmula patrón

8.A.2 Deben definirse las etapas críticas para asegurar la calidad del producto farmoquímico y los procedimientos aplicados deben ser validados

8.A.3 El proceso debe ser supervisado y ejecutado por personas competentes

8.A.4 Durante el proceso, los recipientes y equipos importantes deben ser rotulados o identificados en forma inequívoca con el nombre del producto y el número de lote

8.A.5 Además de la documentación sobre le lote, debe estar disponible la información sobre las actividades diarias en cada departamento involucrado en el proceso

8.A.6 Toda manipulación de materiales y productos tales como recepción, cuarentena, muestreo, almacenamiento, identificación, movimiento, fabricación embalaje y distribución, deben ser ejecutados de acuerdo a procedimientos o instrucciones escritas y, cuando sea necesario, registradas

8.A.7 Los deteriores en los recipientes o en cualquier otro problema que pueda arriesgar la calidad de los materiales, deben ser evaluados, registrados e informados a Control de Calidad

8.A.8 Deben efectuarse los balances de los materiales y verificarse los rendiminetos obtenidos. Cualquier discrepancia con los límites preestablecidos debe informarse, investigarse y registrarse

8.A.9 Durante toda la fabricación, todos los materiales, productos a granel y equipos principales deben estar etiquetados e identificados en cuanto a producto, el material en proceso, el título cuando corresponda esta indicación, debe mencionarse la etapa de la fabricación

8.A.10 El acceso a las áreas de fabricación debe restringirse a personas autorizadas

8.A.11 La fabricación de productos no farmoquímicos debe ser prohibida, tanto en tareas, como en equipos destinados a la fabricación de productos farmoquímicos cuando puedan colocar en riesgo la calidad, seguridad y la pureza de estos últimos

8.B Materias primas

8.B.1 Las materias primas deben ser recibidas, puestas en cuarentena, muestreadas, identificadas, axaminadas para verificar el cumplimiento de las especificaciones establecidas, aprobadas o rechazadas, almacenadas, rotuladas y dispensadas para su uso, de acuerdo con instrucciones escritas

8.B.2 Algunas materias primas podrán no ser analizadas para su aceptación, por los riesgos potenciales involucrados, ( ejemplo: pentacloruro de fósforo, sulfato de dimetilo, etc) Esto es aceptable si el lote posee un certificado de análisis provistos por el vendedor, el cual quedará archivado en los registros de Control de Calidad

8.B.3 La adquisición de materias primas es una operación importante que requiere un completo y específico conocimiento de los proveedores

8.B.4 Las materias primas deben ser adquiridas solamente proveedores aprobados, de ser necesarios los mismos constar en la ficha de especificaciones. De ser posible se adquirirán directamente del productor.

8.B.5 Si una entrega del material está compuesta por diferente lotes del proveedor, cada uno debe ser considerado separadamente para su muestreo, análisis y aprobación.

8.B.6 Solamente las materias primas aprobadas por Control de Calidad y que estén dentro de su período de validez, pueden ser usadas para la fabricación de un producto farmoquímico

8.B.7 Debe haber un procedimiento escrito para la operación de mezcla de solventes frescos o recuperados, con los ya existentes en los tanques de almacenamiento. Los solventes deben ser previamente analizados y aprobados antes de su mezcla. El material mezclado deberá ser reanalizado a intervalos de tiempo preestablecidos

8.C PRODUCTOS INTERMEDIOS

Los productos intermedios, cuando fuera necesario, deben ser analizados de acuerdo con las especificaciones y deben ser claramente rotulados, identificados y adecuadamente almacenados

8.D PRODUCTOS FARMOQUIMICOS TERMINADOS

8.D.1 Cada lote de producto farmoquímico terminado tiene que cumplir las especificaciones establecidas sobre identidad, calidad, pureza y potencia, incluyendo  donde sean aplicables ensayos y límites para residuos de solventes y reactivos

8.D.2 Los productos terminados deben ser mantenidos en cuarentena en las condiciones establecidas por el fabricante hasta su liberación final. Después de su liberación, el producto farmoquímico debe ser almacenado en el sector del depósito de productos terminados en las condiciones establecidas

8.D.3 Además de las recomendaciones anteriores, los productos farmoquímicos terminados estériles deben ser fabricados de acuerdo a las recomendaciones para productos farmacéuticos estériles en las etapas en donde el proceso pueda tener influencia crítica en los atributos de calidad del producto terminado

8.E Embalaje y Rotulación

8.E.1 Los materiales de embalaje para productos farmoquímicos no deben tener efecto perjudicial sobre la sustancia, y deben brindar protección adecuada contra influencias externas y contaminaciones potenciales. Deben estar disponibles especificaciones escritas adecuadas

8.E.2 Debe prestarse atención en todas las etapas para prevenir errores de embalaje, Deben emplearse procedimientos seguros para proteger la calidad del producto cuando se lo embala y para asegurarse que los rótulos que se aplican a los recipientes, son los correctos.

8.E.3 Debe prestarse especial atención en el manejo de los materiales impresos. Estos deben ser almacenados de manera segura e impedir el acceso a los mismos de personas no autorizadas

8.E.4 Los embalajes deben estar claramente identificados con la siguiente información

a) nombre del producto

b) título y/o potencia si está especificada

c) número de lote

d) fecha de vencimiento o de reanálisis, si están especificadas

e) advertencias; si se requieren

f) condiciones de almacenaje, si están especificadas, y

g) nombre del fabricante y del proveedor si corresponde

8.E.5 Los materiales de embalaje, primario e secundario fuera de uso deben ser retirados de stock y este hecho debidamente documentado

CAPITULO 9

CONTROL DE CALIDAD

La función de control de calidad no se limita solamente a las operaciones de laboratorio sino que debe involucrarse en las actividades y decisiones que puedan afectar la calidad del producto.

9.1 Cada fabricante debe tener una unidad de control de calidad independiente cuyo responsable debe responder directamente a la adminstración superior de la empresa . Entre sus deberes principales, la unidad “Control de Calidad” debe:

a) aprobar:

I. Las especificaciones y métodos de análisis para materias primas, productos intermedios, materiales de embalaje y productos farmoquímicos;

II. especificaciones y metodología analítica de Control durante el proceso;

III. Los procedimientos de muestreo;

IV. Las instrucciones referidas a sanidad e higiene;

V. Los procedimientos de reproceso para lotes rechazados o materiales recuperados;

VI. Otras instrucciones relacionadas con la calidad del producto

b) ser responsable de la liberación o rechazo de materias primas, de productos farmoquímicos,de materiales de embalaje y , si se requiere , de productos intermedios;

c) asegurar el control y el seguimiento de la estabilidad de los productos farmoquímicos;

d) ser responsable de la investigación de reclamos y devoluciones relacionados con la calidad de los productos farmoquímicos

9.2 Todo fabricante debe contar con un laboratorio de control propio.El laboratorio debe tener personal suficiente y calificado y estar equipado para realizar todos los ensayos de control de calidad necesarios. Los ensayos deben ser hechos de acuerdo a procedimientos escritos y validados, Los instrumentos deben ser calibrados a intervalos adecuados; los reactivos deben ser de calidad apropiada

9.3 Cuando las circunstancias requieran el uso de laboratorios externos, tal hecho debe estar asentado en los registros analíticos

9.4 El personal de Control de Calidad debe tener libre acceso a las áreas de producción para muestreo y verificaciones

9.5  La siguiente documetación vinculada al sector “Control de Calidad” debe estar fácimente disponible en el sector:

-Especificaciones

-Procedimientos de muestreo

-Métodos de análisis y registros (incluyendo las hojas de cálculo o cuadernos de anotaciones)

- Protocolos y/o certificados analíticos

- Registro del monitoreo ambiental donde fuera especificado

- Registro de validación d métodos cuando corresponda

- Procedimientos y registros de calibración y manutención de instrumentos y equipos

9.6 La documentación de Control de Calidad correspondiente a un lote, debe ser mantenida por el lapso de año con posterioridad al período de validez o de cinco años cuando los productos no tengan asignado dicho período

9.7 El muestreo debe ser realizado de acuerdo a procedimientos escritos aprobados que describan

- El método o criterio de muestreo

- Equipos de muestreo y elementos de protección personal cuando fueran necesarios

- Tamaño de la muestra

- Instrucciones para la subdivisión de la muestra en caso necesario

- Tipo y condiciones del envase a utilizar

- Identificación de las unidades muestreadas

- Precauciones especiales a tener en cuenta con relación al muestreo de materiales estériles o nocivos

- Instrucciones para la limpieza y almacenamiento de los elementos de muestreo

- Condiciones de almacenamiento de las muestras

- Destino de las muestras sobrantes

9.8 Las muestras de retención para referencia futura deben:

- Tener etiqueta adecuada adentificando su contenido, número de lote, fecha de muestreo y número de análisis

- Tener la cantidad suficiente para permitir como mínimo, la realización de dos análisis completos

- Las muestras de productos terminados deben ser mantenidas en envases  lo mas semejantes posible al envases de venta  y ser almacenadas en las condiciones especificadas

9.9 Tiempo de almacenamiento de las muestras para referencia futura:

-Muestras de materias primas: como mínimo hasta finalizar el lote  ( excepto solventes, gases y agua ); se exceptúan  de este criterio las materias primas críticas de un proceso, las que deben ser mantenidas por un año, como mínimo, a contar de la fecha de agotamiento del lote

- Muestras de productos intermedios: deben ser mantenidas. como mínimo, hasta la aprobación del producto terminado

- Muestras de productos terminados con período de validez especificado: deben ser mantenidas por el lapso de un año, como mínimo a contar de la fecha de expiración del mismo

- Muestras de productos terminados que no poseen períodos de validez especificados: deben ser mantenidas por no menos de cinco años

CAPITULO 10

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

10.1 Debe establecerse un programa escrito de estudios de estabilidad para los productos farmoquímicos. Deben usarse planes y métodos analíticos indicadores de estabilidad

10.2 Las muestras de los productos sometidos al estudio de estabilidad deben almacenarse en recipientes adecuados, y en  envases similares a los usados para su comercialización, a temperatura ambiente o la recomendada para su conservación y también en condiciones que aceleren  su envejecimiento

10.3 Normalmente, no existe exigencia de asignación de fecha de vencimientos para los productos farmoquímicos. Si un estudio de estabilidad no indica un período de vida útil razonable,por ejemplo dos años o más, bajo las condiciones de almacenaje previstas, el producto debe ser rotulado con un período de validez apropiado no superior a cinco años y debe ser reanalizado antes de esa fecha

CAPITULO 11

11. AUTO INSPECCION Y AUDITORIA DE CALIDAD

11.1 Para mantener una estricta conformidad con las Buenas Prácticas de Fabricación y con todos los procedimientos de fabricación y controles prescriptos, es recomendable que la empresa designe a un experto o equipo de expertos para que realicen inspecciones periódicas de sus procedimientos generales de producción y control. Tales expertos deberán ser tan independientes como fuera posible de los procedimientos de producción y control que inspeccionen

11.2 El objeto de las auto-inspecciones es evaluar el cumplimiento por el fabricante de las Buenas Prácticas de Fabricación en todos los aspectos de la producción y del Control de Calidad. El programa de auto-inspección debe estar diseñado  para detectar cualquier efecto en la implementación de las Buenas Prácticas de Fabricación y para recomendar las acciones correctivas adecuadas. Los procedimientos y registros para la auto-inspección deben estar documentados y debe haber un efectivo programa de seguimiento. Las auto-inspecciones deben realizarse en forma rutinaria, y podrán, adicionalmente, efectuarse en ocasiones especiales, por ejemplo en casos de retiros del mercado, rechazados repetidos, o cuando se anuncia una inspección por parte de las Autoridades Sanitarias. Puede ser útil suplementar las auto-inspecciones con auditorias de calidad, que consisten en un examen y evaluación de todo o parte de un sistema con el objeto específico de mejorarlo. La auditoría generalmente es realizada por especialistas externos o independientes o por un equipo designado por la gerencia para tal fin. Las auto-inspecciones y las auditorias deben quedar registradas 

CAPITULO 12

12. ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCION

12.1 Los productos farmoquímicos deben ser almacenados en las condiciones establecidas por el fabricante en base a estudios de estabilidad

12.2 El sistema de distribución debe operar de forma tal que se despachen en primer lugar, salvo razones justificadas, los lotes mas antiguos. Las condiciones de almacenamiento (temperatura, humedad, etc.) deben ser compatibles con las requeridas para el producto y coincidir con las indicadas en el rótulo del mismo.

Para aquellos productos que se requieran de condiciones de almacenamiento especiales (temperatura y/o humedad controladas) debe contarse con áreas equipadas para mantener tales condiciones y llevar los registros correspondientes

12.3 Deben mantenerse registros sobre la distribución de cada lote de un producto farmoquímico para facilitar, si fuera necesario, el retiro del mercado del lote, según procediminentos escritos.

Los mismos deben contener:

-Nombre y dirección del destinatario

- Número de lote, cantidad y fecha de provisión

CAPITULO 13

13. RECLAMOS Y DESVIOS DE CALIDAD

13.1 El fabricante debe tener instrucciones escritas para tratar los reclamos y defectos relativos a la calidad de los productos farmoquímicos

13.2 Todas las acciones necesarias deben efectuarse rápidamente. Los reclamos deben ser investigados a fondo y todos los hechos deben quedar registrados.

13.3 El fabricante debe tener un sistema que le permita investigar todos los productos que puedan haber sido afectados por un error repetitivo o una falla en los procedimientos de la empresa

13.4 Todo reclamo referente a desvío de calidad del producto deberá ser registrado e investigado. El responsable de Control de Calidad debe estar involucrado en el estudio de estos problemas y los registros deben incluir la siguiente información:

-Nombre del producto

-Número de lote/partida

-Nombre del reclamante

-Motivo del reclamo

-Respuesta al reclamo

13.5 Todas las decisiones y medidas tomadas como consecuencia de un reclamo, deben ser registradas, firmadas, fechadas y anexadas a los registros del lote correspondiente

CAPITULO 14

14. RETIROS DEL MERCADO

Se debe disponer de un sistema capaz de retirar pronta y eficientemente del mercado, de ser necesario, productos que presenten desvíos de calidad o se sospeche de la calidad de los mismos

14.1 Debe ser designada una persona responsable para coordinar y ejecutar los procedimientos sobre retiros del mercado, con suficientes recursos para lograr este resultado con adecuado grado de urgencia

14.2 Deben existir procedimientos escritos apropiados y actualizados para proceder a cualquier actividad de retiro

14.3 La persona responsable de los retiros debe tener fácil acceso a los registros de distribución

14.4 Los productos retirados deben ser identificados y almacenados en áreas separadas y seguras hasta la resolución de su destino

CAPITULO 15

MATERIALES RECHAZADOS

El fabricante debe tener instrucciones escritas con respecto al destino final de los materiales rechazados, ya sean materias primas, productos intermedios, materiales de embalaje o productos farmoquímicos terminados. Los materiales rechazados deben ser identificados claramente como tales y almacenados en forma controlada mientras esté pendiente su destrucción, reprocesado o devolución a los proveedores

CAPITULO 16

DEVOLUCIONES

16.1 Los productos devueltos del mercado por cualquier motivo, deben ser reanalizados

16.2 Si el producto devuelto está dentro de su plazo de validez, de acuerdo a los resultados analíticos, se le puede dar los siguientes destinos:

- Reembalaje y venta

- Incorporación al proceso de fabricación de acuerdo a procedimientos escritos

- Reproceso para su recuperación

- Destrucción de acuerdo con procedimientos registrados

16.3 Cualquier decisión adoptada referente a devoluciones debe ser registrada y aprobada por personal autorizado. La documentación correspondiente debe ser anexada al registro del lote

16.4 Productos devueltos por estar fuera de su plazo de validez deben ser destruidos y el procedimiento empleado debe estar registrado.