RE-33-1999
REGLAMENTO TECNICO
MERCOSUR PARA PRODUCCIÓN Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMÁTICA
VISTO: El Tratado de
Asunción, el Protocolo de Ouro Preto, las Resoluciones Nº 91/93, 96/94, 152/96
y 38/98 del Grupo Mercado Común, la Recomendación N° 5/98 del SGT N° 11 “Salud”.
CONSIDERANDO :
El desarrollo científico y
tecnológico que se ha producido a nivel mundial en el área de la producción y
control de productos biológicos.
Que los Estados Partes han
manifestado la necesidad de actualizar la reglamentación sobre producción y
control de calidad de Hemoderivados.
Que los Estados Partes aprobaron
el contenido de la actualización del “Reglamento Técnico para la Producción y Control de Calidad de Hemoderivados de Origen Plasmática”.
EL GRUPO MERCADO COMÚN
RESUELVE :
Art. 1 - Aprobar la actualización del “Reglamento Técnico
MERCOSUR para Producción y Control de Calidad de Hemoderivados de Origen
Plasmática”, en sus versiones en español y portugués, que consta como Anexo y
forma parte de la presente Resolución.
Art. 2
- Derógase la Resolución 96/94.
Art. 3 - Los Estados Partes colocarán en vigencia las
disposiciones legislativas, reglamentarias y administrativas necesarias para
dar cumplimiento a la presente Resolución a través de los siguientes
organismos:
Argentina: Administración
Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnología Médica. Ministerio de Salud y
Acción Social
Brasil: Secretaria de
Vigilância Sanitária. Ministério da Saúde
Paraguay: Ministerio de Salud Pública
y Bienestar Social
Uruguay: Ministerio de Salud
Pública.
Art. 4 - El presente Reglamento se aplicará en el
territorio de los Estados Partes, al comercio entre ellos y a las exportaciones
extrazona
Art. 5 - Los Estados Partes del MERCOSUR deberán
incorporar la presente Resolución a sus ordenamientos jurídicos internos antes
del día 10 de setiembre de 1999.
XXXIV GMC-Asunción,10/VI/99
ANEXO
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCIÓN Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMÁTICA
A. ASPECTOS GENERALES DE
PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS
__________________________________________________________________
A.1 DEFINICIONES
A.1.1. DENOMINACIONES
A.1.1.1.
Albúmina Humana
A.1.1.2.
Inmunoglobulina Humana Normal
A.1.1.3.
Inmunoglobulina Humana Específica
A.1.1.4.
Concentrado de Factor VIII
A.1.1.5.
Concentrado de Factor IX
A.1.1.6.
Complejo Protrombínico
A.1.2. DEFINICIÓN
DESCRIPTIVA
Los hemoderivados son
productos farmacéuticos (Resolución GMC 55/96 Anexo 1 ó Resolución vigente)
obtenidos a partir de plasma humano, sometidos a procesos de industrialización
y normatización que le confieren cualidades de estabilidad, actividad y
especificidad.
A.2. TERMINOLOGÍA
A.2.1. UNIDAD
Volumen de sangre total
o de uno de sus componentes, obtenido por extracción única de un solo donante,
en un sistema cerrado, apirógeno y estéril, en un único recipiente, conteniendo
solución anticoagulante y preservativa.
A.2.2. UNIDAD DE SANGRE
TOTAL
Sangre recolectada del
sistema venoso de un solo donante, en una única donación, en un sistema
cerrado, apirógeno y estéril, en un único recipiente, conteniendo solución
anticoagulante y preservativa, que no fue sometida a ningún proceso de
separación física de sus componentes.
A.2.3. HEMOCOMPONENTE
(COMPONENTE)
Parte de una unidad de
sangre total separada de la misma por procesos físicos.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
A. ASPECTOS GENERALES DE
PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS
__________________________________________________________________
A.2.4. PROCESAMIENTO DE
SANGRE
Conjunto de
procedimientos físicos utilizados para la obtención de hemocomponentes a partir
de unidades de sangre total o de otro hemocomponente.
A.2.5. PLASMA
Porción líquida
remanente después de la separación física de los elementos celulares de la
sangre total, a través de procesos de sedimentación, centrifugación u obtenida
por plasmaféresis.
A.2.6. PLASMA FRESCO
Plasma obtenido de una
unidad de sangre total, en un sistema cerrado, utilizado o procesado dentro de
un plazo máximo de 8 horas después de extraída la sangre.
A.2.7. PLASMA FRESCO
CONGELADO (PFC)
Plasma fresco, cuyo
proceso de congelamiento se ha completado en un plazo máximo de 8 horas después
de extraída la sangre, debiendo ser almacenado a temperatura no superior a los
20° C bajo cero.
A.2.8. PLASMA CONGELADO
Plasma obtenido de una
unidad de sangre total, separado en un sistema cerrado, cuyo proceso de congelamiento
se ha completado en más de 8 horas después de la extracción debiendo ser
almacenado a temperatura no superior a 20° C bajo cero.
A.2.9. PLASMA REMANENTE
Plasma obtenido a
partir de plasma fresco, plasma fresco congelado, o plasma congelado después de
retirado el o los componentes, debiendo ser nuevamente congelado y almacenado a
temperatura no superior a 20° C bajo cero.
A.2.10. PLASMA
RECUPERADO
Plasma que no reúne los
requisitos de plasma fresco, plasma fresco congelado, plasma congelado o plasma
remanente y que se destina exclusivamente a la producción de hemoderivados,
debiendo ser almacenado a temperatura no superior a 20° C bajo cero.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
A. ASPECTOS GENERALES DE
PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS
_______________________________________________________
A.2.11. PLASMAFÉRESIS
Procedimiento de
obtención de plasma a partir de la recolección de sangre total, donde los
elementos celulares son recuperados y devueltos al donante durante la donación.
A.2.12. UNIDAD DE
PLASMAFÉRESIS
Volumen de plasma
obtenido en un proceso único de plasmaféresis, de un solo donante, en un
sistema cerrado, apirógeno, estéril y en recipiente único.
A.2.13.PLASMA HUMANO
PARA FRACCIONAMIENTO
Plasma usado
exclusivamente en la producción de hemoderivados
A.2.14. CRIOPRECIPITADO
Preparado bruto
conteniendo Factor VIII, obtenido de unidades de plasma provenientes de
unidades de sangre total y/o unidades de plasmaféresis, a través de un
procedimiento que incluye congelamiento, descongelamiento y centrifugación en
frío.
A.2.15. MATERIA PRIMA
Toda sustancia de
calidad definida, utilizada en la producción de hemoderivados, excluyéndose los
materiales de envasado.
A.2.16. FRACCIONAMIENTO
DE PLASMA
Conjunto de
procedimientos físicos y/o químicos utilizados para la obtención de productos
hemoderivados, a partir de plasma.
A.2.17. MEZCLA INICIAL
(POOL DE PLASMA)
Volumen resultante de
la mezcla de un número variable de unidades de plasma o unidades de
plasmaféresis, utilizado como materia prima en el proceso de obtención de
hemoderivados.
A.2.18. PRODUCTO
CONCENTRADO A GRANEL (BULK CONCENTRADO)
Material concentrado y
purificado, obtenido por procesamiento de la mezcla inicial.
REGLAMENTO ´TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
A.
ASPECTOS GENERALES DE PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS
__________________________________________________________________
A.2.19. PRODUCTO A
GRANEL (BULK FINAL)
Solución estéril y
apirógena, obtenida a partir del producto concentrado a granel, acondicionado
en un único recipiente y debidamente identificado.
A.2.20. PRODUCTO
ENVASADO
Producto estéril y
apirógeno, envasado en un único ciclo de llenado aséptico, en envases
definitivos y herméticamente sellados.
A.2.21.
INACTIVACION/ELIMINACIÓN VIRAL
Proceso validado,
autorizado por la Autoridad Sanitaria competente, al cual deben ser sometidos
los hemoderivados y que tiene por objetivo inactivar/eliminar virus infecciosos
conocidos.
A.2.22. LOTE
Conjunto de envases
definitivos cerrados herméticamente que contienen un producto homogéneo
en su composición y riesgo de contaminación durante los procesos de
inactivación viral, llenado aséptico y de ser necesario liofilización.
A.2.23. PRODUCTO
TERMINADO
Producto farmacéutico
que ha pasado por todas las fases de producción y acondicionamiento. Después de
ser liberado, el producto terminado constituye el medicamento listo para su
uso. El producto terminado debe ser producido e identificado, de acuerdo con
los criterios y límites establecidos por este Reglamento Técnico.
A.2.24. CERTIFICACIÓN
DE INSTITUCIONES HEMOTERAPÉUTICAS PROVEEDORAS DE MATERIA PRIMA (plasma y/o crioprecipitado)
Actividad realizada por
el productor de hemoderivados en la/s institución/es hemoterapéutica/s
proveedora/s de materia prima y que tiene por objeto certificar que el
proveedor cumple con las normas de selección de donantes, extracción, control
serológico, procesamiento, conservación y transporte y que posee un sistema de
identificación y registro que permite el rastreo de materia prima y de los
procesos de obtención y control de la misma.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
A.
ASPECTOS GENERALES DE PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS
__________________________________________________________________
A.2.25. VALIDACIÓN
Acto documentado que
demuestra que cualquier proceso o procedimiento relacionado con producción y
control, permite alcanzar los resultados esperados.
A.3. NORMAS GENERALES
DE PRODUCCIÓN Y CONTROL
A.3.1. Generalidades
A.3.1.1. La materia
prima para la obtención de hemoderivados de origen plasmático puede ser plasma
fresco, plasma fresco congelado, plasma congelado, plasma recuperado, plasma
remanente o crioprecipitado, debiendo cada unidad ser identificada de manera de
permitir relacionarla correctamente con el donante y la respectiva donación.
A.3.1.2. La materia
prima para la producción de hemoderivados debe ser obtenida y abastecida por
instituciones hemoterapéuticas debidamente autorizadas por la autoridad
sanitaria competente.
A.3.1.3. Las unidades
de plasma utilizadas en la producción de hemoderivados deben ser provenientes
de unidades de sangre total y/o plasmaféresis obtenidas de dadores sanos que
hayan sido sometidos a exámenes médicos rigurosos y cuya historia clínica haya
sido conscientemente estudiada.
A.3.1.4. Cada unidad de
plasma utilizada en la producción de hemoderivados debe ser sometida
individualmente como mínimo a los controles serológicos obligatorios
establecidos en la monografía “Plasma Humano para Fraccionamiento” de la Farmacopea Europea, última edición. Cada unidad de plasma ensayada debe resultar No Reactiva
a los controles serológicos realizados.
A.3.1.5. La planta
productora de hemoderivados, debe efectuar el control serológico de cada unidad
de plasma, de plasmaféresis y crioprecipitado que es utilizada en la producción
de hemoderivados, o certificar los procedimientos operativos de la o las
instituciones hemoterapéuticas que suministran la materia prima. Esta
certificación deberá efectuarse como mínimo una vez cada doce meses.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
A.
ASPECTOS GENERALES DE PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS
__________________________________________________________________
A.3.1.6. Todas las
materias primas utilizadas en los procesos de producción de hemoderivados deben
ser sometidas a Control de Calidad y aprobadas de acuerdo a la Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente. Los ensayos realizados deben cumplir con los
requisitos establecidos en las monografías descriptas en la Farmacopea Europea o de los Estados Unidos (USP) última edición.
A.3.1.7. El fabricante
de hemoderivados es responsable de la calidad de todas las materias primas
utilizadas para la obtención de sus productos.
A.3.1.8. Los
procedimientos físico - químicos de purificación de proteínas para la obtención
de hemoderivados, deben concluir en preparaciones proteicas eficaces y seguras
para el uso endovenoso o intramuscular.
A.3.1.9. Todos los
procedimientos utilizados para la producción y control de hemoderivados deben
ser validados regularmente de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación
de Productos Farmacéuticos (Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente).
A.3.1.10. La garantía
de eficacia y seguridad del producto no puede ser asumida “a priori” cuando
nuevos procesos de producción son introducidos, a menos que los mismos sean
validados y que se demuestre que el producto obtenido por tales procesos está
de acuerdo con los criterios y límites establecidos por este Reglamento
Técnico.
A.3.1.11. No deben
utilizarse equipamiento, procedimientos ni materiales que puedan introducir
componentes alergénicos en el producto final.
A.3.1.12. Todos los
frascos - ampollas y tapones utilizados como envase primario de hemoderivados
deben cumplir con los requisitos para envasado de productos inyectables
(Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente relativa a Buenas Prácticas de
Manufactura de Productos Farmacéuticos).
A.3.1.13. Todos los
materiales que hayan estado en contacto con hemocomponentes y/o hemoderivados
deben ser descontaminados por métodos de comprobada acción bactericida,
fungicida y viricida antes de ser reutilizados.
A.3.1.14.
Los residuos de la producción, sólidos y líquidos, deben ser tratados de
acuerdo a los requisitos establecidos por la autoridad competente del país
productor.
HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
A.
ASPECTOS GENERALES DE PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS
__________________________________________________________________
A.3.2. PROCEDIMIENTOS
OPERATIVOS ESTÁNDAR (P.O.S.) DE PRODUCCIÓN Y CONTROL.
Todas
las actividades desarrolladas en una Planta productora de hemoderivados, deben
cumplir rigurosamente los Procedimientos Operativos Standard de Producción y
Control. Tales Procedimientos deben ser revisados y actualizados periódicamente
y aprobados por la Dirección Técnica de la Planta productora.
A.3.3. REGISTROS
A.3.3.1. La Planta productora de hemoderivados debe mantener, para cada lote producido, registros:
A.3.3.1.1. De la
materia prima utilizada, incluyendo en la misma la lista de unidades de plasma
y/o plasmaféresis, y los resultados de los controles serológicos realizados.
A.3.3.1.2. De los
procedimientos de producción y control.
A.3.3.1.3. De los
resultados obtenidos.
A.3.3.1.4. De su
distribución.
A.3.3.2. Estos
registros, deben estar disponibles en la unidad de Control de Calidad del
fabricante por lo menos un (1) año después de expirado el plazo de validez de
los respectivos lotes de hemoderivados.
A.3.3.3. Deben también,
ser mantenidos los registros de uso, calibración, limpieza y mantenimiento de
todos los equipamientos utilizados en el proceso.
A.3.4.
CONSERVADORES Y ESTABILIZANTES.
A.3.4.1. No deben ser
agregados conservadores a los hemoderivados de uso endovenoso.
A.3.4.2. Los antibióticos
no deben ser utilizados como conservadores ni con ningún otro propósito, en el
procesamiento del plasma o en el producto final.
A.3.4.3. Los
estabilizantes aprobados por este reglamento, pueden ser utilizados a fin de
prevenir la desnaturalización proteica de los hemoderivados.
HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
A.
ASPECTOS GENERALES DE PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS
__________________________________________________________________
A.3.5. CONTAMINACIÓN
POR MICROORGANISMOS.
Todas las etapas del
proceso de producción deben realizarse de modo que se evite la contaminación
por cualquier microorganismo. Los controles de la contaminación durante el
proceso de preparación deben conducir a detectar e identificar microorganismos
eventualmente contaminantes.
A.3.6. INSTALACIONES.
A.3.6.1. Las
instalaciones destinadas al fraccionamiento de plasma deben ser diseñadas y
tener ubicación física tal que permitan la ejecución de las operaciones
inherentes al trabajo llevado a cabo en el área. Los procedimientos de limpieza
y mantenimiento, deben estar de acuerdo con las Buenas Prácticas de Fabricación
(BPF) para productos farmacéuticos (Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente).
A.3.6.2. Las diferentes
operaciones: almacenamiento de materia prima, fraccionamiento, inactivación
viral, llenado aséptico, liofilización, control de calidad, embalaje, rotulado
y almacenamiento del producto terminado, deben ser efectuadas en áreas
separadas.
A.3.6.3. El plasma debe
ser almacenado a una temperatura no superior a los 20°C bajo cero, en instalaciones que solamente serán utilizadas para este fin.
A.3.6.4. El
fraccionamiento del plasma debe llevarse a cabo de forma tal de minimizar el
riesgo de contaminación microbiológica y desnaturalización proteica; usando
sistemas cerrados o protegidos.
A.3.6.5.En caso de no
contar con un sistema cerrado el área de fraccionamiento de plasma debe ser
como mínimo clase 100.000.
A.3.6.6. El área de
fraccionamiento debe ser distinta de aquella donde se realice el procesamiento
de proteínas de origen no humano, manipulación de material microbiológico o de
animales.
A.3.6.7. El envasado
aséptico debe llevarse a cabo bajo flujo laminar, clase 100, localizado en área
clase 10.000 como mínimo.
A.3.6.8. El área o
sector donde se lleva a cabo la mezcla inicial debe ser, como mínimo, clase
100.000.
HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
A.
ASPECTOS GENERALES DE PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS
__________________________________________________________________
A.3.7. EQUIPAMIENTOS.
A.3.7.1. Los
equipamientos utilizados en la recolección, procesamiento, almacenamiento y
distribución de materias primas, producto intermedio o producto terminado,
deben cumplir con las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF) para productos
farmacéuticos(Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente).
A.3.7.2. Los
equipamientos utilizados en todas las operaciones de producción y control de
hemoderivados deben ser sometidos a mantenimiento y calibración periódicamente,
de acuerdo con los manuales de los fabricantes.
A.3.7.3. Las
superficies que entran en contacto con el plasma y sus fracciones o con
solventes, no deben interactuar con los mismos. Las superficies metálicas deben
ser resistentes a abrasivos y a la corrosión.
A.3.7.4. Los
equipamientos deben ser fáciles de lavar, de sanitizar y/o de esterilizar.
A.3.7.5. Todos los
agentes químicos utilizados como sanitizantes, deben ser completamente
eliminados, antes que el equipamiento sea reutilizado.
A.3.8. INSUMOS
A.3.8.1. AGUA PARA
INYECTABLES
El agua utilizada en el
proceso, tanto en la formulación del producto acabado a granel como en el
lavado final del equipamiento y de todos los recipientes, debe ser de calidad
para inyectables, de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) o Farmacopea Europea, última edición.
A.3.8.2. VAPOR PURO
El vapor para la
limpieza y desinfección de los equipamientos y de los recipientes debe ser
obtenido a partir de agua de calidad para inyectables.
HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
A.
ASPECTOS GENERALES DE PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS
__________________________________________________________________
A.3.9. PERSONAL
A.3.9.1. La planta
productora de hemoderivados debe tener un DIRECTOR TÉCNICO / RESPONSABLE
FARMACÉUTICO / REGENTE, profesional farmacéutico, responsable ante la autoridad
sanitaria, del cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM),
Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL), normas de bioseguridad y de la
implementación de un programa de aseguramiento de la calidad.
A.3.9.2. El personal
involucrado en Control de Calidad, debe ser independiente de la producción y su
jefe debe reportar directamente al Director Técnico.
A.3.9.3. Las personas
que trabajan en una planta de producción de hemoderivados, deben ser
adecuadamente entrenadas en sus funciones, tanto en el aspecto técnico, en
cuanto a las Buenas Prácticas de Fabricación (BPF), Buenas Prácticas de
Laboratorio (BPL), Procedimientos de Bioseguridad y Aseguramiento de la Calidad.
A.3.9.4. Las personas
que manipulan sangre, sus componentes y derivados o trabajan en áreas donde
estos materiales son procesados, deben utilizar equipamiento de protección
individual.
A.3.9.5. Todo personal,
antes de su contratación debe ser sometido a exámenes clínicos y de
laboratorio. Estos exámenes deben ser repetidos anualmente.
A.3.9.6. El personal
deberá informar sobre cualquier trastorno (por ejemplo, diarrea, tos, resfrío,
piel o cabello infectados, heridas, fiebre de origen desconocido) que puedan
provocar la diseminación de microorganismos en el ambiente de trabajo.
A.3.9.7. Los portadores
de enfermedades infecto-contagiosas, a criterio médico, deben ser temporaria o
definitivamente apartados de las áreas de producción.
A.3.9.8. Las personas
que trabajan directamente con sangre, sus componentes y derivados, deben ser
inmunizados contra Hepatitis B y otras enfermedades transmitidas por sangre.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
B.1. DENOMINACIÓN
Albúmina Humana.
B.2. DEFINICIÓN
DESCRIPTIVA
Albúmina Humana es una
solución proteica, estéril y apirógena, obtenida por fraccionamiento de plasma
y que corresponde, electroforéticamente a la fracción Albúmina del plasma
humano.
B.3. MATERIA PRIMA
B.3.1. GENERALIDADES:
B.3.1.1. La materia
prima para la obtención de Albúmina Humana puede ser plasma fresco, plasma
fresco congelado, plasma congelado, plasma recuperado, plasma remanente o
unidad de plasmaféresis, debiendo cada unidad ser identificada de manera que
permita relacionarla con el donante y la respectiva donación.
B.3.1.2. La materia
prima no debe ser manipulada más de lo estrictamente necesario. La exposición a
temperaturas superiores a 20° C bajo cero y repetidos descongelamientos deben
ser evitados, pues pueden desnaturalizar las proteínas y/o dar origen a
sustancias vasoactivas.
B.3.2. CONTROL de la materia prima
B.3.2.1. El plasma
humano para fraccionamiento utilizado como materia prima para la producción de
Albúmina debe ser proveniente de unidades de sangre total y/o de unidades de
plasmaféresis que hayan sido sometidas individualmente a los controles
serológicos obligatorios establecidos en la monografía “Plasma Humano para
fraccionamiento” de la Farmacopea Europea última edición. Cada unidad de plasma
ensayada debe resultar No Reactiva a los controles serológicos realizados.
B.3.2.2. Cuando se
trata de productos importados extra zona las unidades de plasma y de
plasmaféresis usadas como materia prima para la producción de Albúmina, deben
provenir de unidades de sangre total y/o unidades de plasmaféresis que hayan
sido sometidas individualmente a los controles serológicos obligatorios en el
país de origen, siendo obligatoria la realización de los ensayos para HIV 1 y
2, Hepatitis B y Hepatitis C. Cada unidad de plasma ensayada debe resultar No
Reactiva a los controles serológicos realizados.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
B. ALBÚMINA
__________________________________________________________________
B.3.2.3. La autoridad
sanitaria competente del país importador debe analizar el perfil epidemiológico
de las patologías transmisibles por sangre existentes en el país de origen de
la materia prima, pudiendo exigir la realización de otros ensayos en cada
unidad de plasma a procesar.
B.3.2.4. La planta
productora de Albúmina debe efectuar el control serológico de cada unidad de
plasma y/o de plasmaféresis a ser utilizada en la producción de Albúmina o
certificar los procedimientos operativos de la(s) institución(es)
hemoterapéuticas que suministran la materia prima. Esta certificación deberá
realizarse por lo menos una vez cada doce meses.
B.3.2.5. El productor
de albúmina es responsable de la calidad del plasma y de todas las materias
primas usadas en la obtención de sus productos.
B. 4. CONTROL DE LAS
OPERACIONES DE FABRICACIÓN
B.4.1. CONTROL DE LA MEZCLA INICIAL
B.4.1.1. Determinación POTENCIOMÉTRICA de pH
Una muestra de la
mezcla inicial debe ser sometida a Determinación potenciométrica de pH, según
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
B.4.1.2. Determinación de la concentración PROTEICA
Una muestra de la
mezcla inicial debe ser sometida a la Determinación de la concentración proteica por el método de Kjeldhal ó Biuret o Bradford.
B.4.1.3. Pruebas serológicas
Durante la fabricación
de hemoderivados, el primer pool homogéneo de plasma debe ser sometido a los
ensayos de Antígeno de Superficie de Virus de Hepatitis B, Anticuerpos contra
virus de Hepatitis C y Anticuerpos contra Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 y 2 (anti HIV 1 y 2). Estas determinaciones deben llevarse a
cabo utilizando métodos de sensibilidad y especificidad adecuadas y la mezcla
inicial debe ser no reactiva para estos marcadores.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
B. ALBÚMINA
__________________________________________________________________
B.4.2. CONTROL DEL PRODUCTO
CONCENTRADO A GRANEL
B.4.2.1. Determinación POTENCIOMÉTRICA del ph
Una muestra del
producto concentrado a granel debe ser sometida a Determinación potenciométrica
del pH según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
B.4.2.2. Determinación de LA CONCENTRACIÓN PROTEICA
Una muestra de producto
concentrado a granel debe ser sometida a Determinación de concentración
proteica por el método de Kjeldhal, Biuret o Bradford.
B.4.2.3. Determinación de lA PUREZA ELECTROFORÉTICA
Una muestra de producto
concentrado a granel debe ser sometida a análisis electroforético, según
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
B.4.2.4. Determinación de sodio y potasio
Una
muestra de producto concentrado a granel debe ser sometida a Determinación de
las concentraciones de sodio y de potasio, por fotometría de llama, fotometría
de absorción atómica, espectrometría de emisión atómica o potenciometría con
electrodos específicos.
B.4.3. PRODUCTO A
GRANEL
B.4.3.1. Preparación
El producto a granel es
obtenido por dilución del producto concentrado a granel con agua para
inyectables, seguida de ajustes de los parámetros físico-químicos y de
filtración esterilizante.
B.4.3.2. EstabilizanteS
Puede ser utilizado
Octanoato de Sodio (Caprilato de Sodio) y/o Acetiltriptofanato de Sodio, como
estabilizantes para prevenir la desnaturalización de Albúmina.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
B. ALBÚMINA
__________________________________________________________________
B.4.3.3. CONTROL DEL PRODUCTO A
GRANEL.
B.4.3.3.1. Determinación POTENCIOMÉTRICA deL pH.
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a la Determinación potenciométrica de pH según metodología descripta en
Farmacopea Europea, última edición. El pH debe estar entre 6,7 y 7,3.
B.4.3.3.2. Determinación de la concentración PROTEICA.
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a la determinación de concentración proteica por el método de Kjeldhal ó Biuret
o Bradford.
B.4.3.3.3.
DETERMINACIÓN DE LA PUREZA ELECTROFORÉTICA
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a la determinación de pureza por electroforesis de zona según metodología
descripta en Farmacopea Europea, última edición. En el análisis del
electroforetograma la banda con la movilidad correspondiente a la fracción
Albúmina debe corresponder por lo menos al 95% del total de las proteínas
presentes en la muestra.
B.4.3.3.4. Determinación de sodio
Una
muestra tomada de manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel
debe ser sometida a la determinación de concentración de sodio por fotometría
de llama, fotometría de absorción atómica, espectrometría de emisión atómica (a
589 nm) o potenciometría con electrodos específicos. La concentración de sodio
no debe ser superior a 160 mmol/l, no menor al 95% ni mayor al 105% de lo
declarado en el rótulo.
B.4.3.3.5. DETERMINACIÓN de Potasio
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a la determinación de la concentración de potasio, por fotometría de
llama, fotometría de absorción atómica, o espectrometría de emisión atómica (a
766 nm) o potenciometría con electrodos específicos. La concentración de
potasio debe ser menor a 0.05 mmol/g de proteínas.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
B. ALBÚMINA
__________________________________________________________________
B.4.3.3.6.
DETERMINACIÓN DE ALUMINIO RESIDUAL
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometido
a determinación de aluminio residual por espectrofotometría de absorción
atómica según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. El
tenor de aluminio no debe ser superior a 200 µg por litro si la Albúmina está indicada para pacientes en diálisis o para recién nacidos prematuros.
B.4.3.3.7. ENSAYO de esterilidad
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a ensayo de esterilidad, según metodología descripta en Farmacopea de los
Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
B.4.3.3.8. ENSAYO de Piretógenos
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a ensayo de piretógenos por inoculación endovenosa en conejos de por lo menos 1,5 Kg. Para albúmina de concentración entre 15 % y 25%, inocular 3 ml de muestra/kg de peso y para
albúmina de concentración entre 3,5% y 5 %, inocular 10 ml de muestra/kg de
peso. El procedimiento de la interpretación de los resultados debe estar de
acuerdo con los criterios descriptos en Farmacopea de los Estados Unidos (USP),
última edición. Los resultados deben ser satisfactorios.
B.4.4. PRODUCTO
ENVASADO
B.4.4.1. Termoinactivacion viral
B.4.4.1.1. El producto
envasado debe ser sometido a una temperatura entre 59,5° C a 60,5° C, durante
un mínimo de 10 horas, en baño María o estufa.
B.4.4.1.2. Este
tratamiento debe iniciarse un máximo de 24 horas después del envasado.
B.4.4.1.3. Se debe
asegurar una distribución uniforme de calor en todos los frascos en un baño
María o estufa.
B.4.4.1.4. La
temperatura del equipo utilizado durante la termoinactivación viral debe
ser registrada automáticamente en forma continua.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
B. ALBÚMINA
__________________________________________________________________
B.4.4.2. INCUBACIÓN
Inmediatamente después
de la termoinactivación viral todos los recipientes que contienen el producto
envasado deben ser incubados entre 20ºC a 25ºC por no menos de 4 semanas o entre 30ºC y 32°C durante un mínimo de 14 días. Al final de la incubación, todos los
frascos del Lote deben ser inspeccionados visualmente, contra fondo claro u oscuro
o lector automático, en cuanto a color, turbidez o presencia de partículas
extrañas. Los frascos que presentan alguna alteración deben ser descartados.
B.4.4.3. CONTROL DE
PRODUCTO TERMINADO
B.4.4.3.1. INSPECCIÓN visual
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a inspección visual contra fondo claro u
oscuro. La solución de albúmina debe presentar coloración incolora, amarilla o
castaño verdosa y debe estar límpida, ligeramente viscosa y exenta de
partículas.
B.4.4.3.2. Determinación POTENCIOMÉTRICA DEL pH
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a la determinación potenciométrica del pH
según la metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. El pH
debe estar entre 6,7 y 7,3.
B.4.4.3.3. Determinación de la concentración PROTEICA.
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a la determinación de concentración
proteica por el método de Kjeldhal, según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. La concentración proteica no debe ser inferior a 95%,
ni superior a 105% de la concentración declarada en el rótulo.
B.4.4.3.4.
DETERMINACIÓN DE LA PUREZA ELECTROFORÉTICA
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a la determinación de pureza por
electroforesis de zona según metodología descripta en Farmacopea Europea,
última edición. En el análisis del electroforetograma la banda con la movilidad
correspondiente a la fracción Albúmina debe corresponder por lo menos al 95%
del total de las proteínas presentes en la muestra.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
B. ALBÚMINA
__________________________________________________________________
B.4.4.3.5.
DETERMINACION DE POLÍMEROS Y AGREGADOS
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a cromatografía de filtración por geles
con detección a 280 nm según metodología descripta en Farmacopea Europea,
última edición. El área del pico correspondiente a los polímeros y agregados
está localizada en la parte del cromatograma que representa el volumen vacío.
El área de este pico dividido por dos no debe ser mayor que 5% del área total
del cromatograma.
B.4.4.3.6. Determinación de sodio
Una
muestra del producto terminado, debe ser sometida a la determinación de
concentración de sodio, por fotometría de llama, fotometría de absorción
atómica, espectrometría de emisión atómica a 589 nm o potenciometría con
electrodos específicos. La concentración de sodio debe ser no mayor a 160
mmol/l, no menor al 95% ni mayor al 105% de lo declarado en el rótulo.
B.4.4.3.7. DETERMINACIÓN de Potasio
Una muestra del
producto terminado, debe ser sometida a la determinación de la concentración de
potasio, por fotometría de llama, fotometría de absorción atómica,
espectrometría de emisión atómica (a 766 nm) o potenciometría con electrodos
específicos. La concentración de potasio debe ser menor a 0.05 mmol/g de
proteínas.
B.4.4.3.8.
DETERMINACION DE ALUMINIO RESIDUAL
Una muestra del
producto terminado, debe ser sometida a determinación de aluminio residual por
espectrofotometría de absorción atómica, según metodología descripta en
Farmacopea Europea, última edición. El tenor de aluminio no debe ser mayor que
200 µg por litro si la Albúmina está indicada para pacientes en diálisis o para recién nacidos prematuros.
B.4.4.3.9.
DETERMINACIÓN DE activador de
pre-calicreina
Una muestra del
producto terminado, debe ser sometida a determinación de activador
pre-calicreina (PKA), según metodología descripta en Farmacopea Europea, última
edición. La actividad de PKA no debe ser mayor que 35 UI/mL.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
B. ALBÚMINA
__________________________________________________________________
B.4.4.3.10. Determinación de grupo hemo
Una muestra del
producto terminado diluida en solución fisiológica en una concentración
proteica de 10 g/l debe ser sometida a la determinación del grupo hemo, según
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición, la muestra debe
presentar absorbancia menor o igual a 0,15 determinada a 403 nm, en
célula de 1 cm de camino óptico.
B.4.4.3.11. prueba de identidad
Una muestra del
producto terminado debe ser ensayada en cuanto a su origen, frente a antisueros
específicos y funcionantes de por lo menos cuatro especies diferentes,
(anti-humano, anti-bovino, anti-equino, anti-porcino, anti-caprino) por
inmunodifusión o por inmunoelectroforésis, según metodología descripta en
Farmacopea Europea, última edición. La muestra debe presentar reactividad
solamente frente al suero anti-humano.
Los antisueros de otras especies
deben presentar reactividad exclusivamente frente a sus antígenos específicos.
B.4.4.3.12. ENSAYO de esterilidad
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a ensayo de esterilidad, según metodología
descripta en Farmacopea de los Estados Unidos (USP) última edición. El
resultado debe ser satisfactorio.
B.4.4.3.13. ENSAYO de Piretógenos
Una
muestra del producto terminado debe ser sometida a ensayo de piretógenos por
inoculación endovenosa en conejos de por lo menos 1.5 Kg.. Para albúminas de concentración entre 15 % y 25%, inocular 3 mL de muestra/kg de peso y para
albúminas de concentración entre 3,5% y 5 %, inocular 10 mL de muestra/kg de
peso. El procedimiento de la interpretación de los resultados debe estar de
acuerdo con los criterios descriptos en Farmacopea de los Estados Unidos (USP)
última edición. Los resultados deben ser satisfactorios.
B.4.4.3.14. ENSAYO de inocuidad (toxicidad inespecifica)
Una muestra del
producto terminado, debe ser sometida a ensayo de inocuidad según la
metodología descripta en Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última
edición. El resultado debe ser satisfactorio.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
B. ALBÚMINA
__________________________________________________________________
B.4.4.3.15. PRUEBA DE
ESTABILIDAD TERMICA
Una muestra del
producto terminado, no debe presentar modificación, después de una incubación a
57º C durante 50 horas, cuando es comparada, por inspección visual, contra
fondo claro y oscuro, con una muestra del mismo lote que no haya sido sometida
a este tratamiento.
B.5.
almacenamiento y plazo de validez
El producto terminado
cuando es almacenado a temperatura no superior a 25º C tiene un plazo de
validez máximo de tres (3) años y cuando es almacenado a temperatura entre 4º C
y 8º C tiene un plazo de validez máximo de cinco (5) años.
B.6.
rotulaDO
B.6.1.
rótulo del frasco-ampolla (envase Primario)
El rótulo del frasco -
ampolla del producto terminado debe presentar, además de lo exigido para los
medicamentos (Resolución GMC Nº 23/95 ó Res. vigente), las siguientes
informaciones:
B.6.1.1. Una leyenda:
“No utilizar si la solución es turbia o presenta sedimento”.
B.6.1.2. Una leyenda:
“Después de la apertura del frasco - ampolla, el producto debe ser utilizado
inmediatamente”.
B.6.1.3. Nombre y
concentración de el/los estabilizante/s agregado/s.
B.6.1.4. Contenido de
sodio y potasio.
B.6.1.5. Que la
preparación es adecuada para ser aplicada en pacientes en diálisis o recién
nacidos prematuros (cuando sea aplicable).
B.6.2.
rotulo del estuche
El rótulo de estuche
del producto terminado debe presentar las informaciones exigidas para
medicamentos (Resolución GMC Nº 23/95 ó Res. vigente).
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
B. ALBÚMINA
__________________________________________________________________
B.6.3.
PROSPECTO
El prospecto del
producto terminado debe presentar las informaciones exigidas para medicamentos. (Resolución GMC Nº 23/95 ó Res.
vigente).
B.7.
registros
B.7.1. La planta
productora de hemoderivados debe mantener para cada lote producido, los
registros:
B.7.1.1.
De la materia prima utilizada incluyendo la lista de las unidades de plasma y/o
de plasmaféresis, y de los resultados de los controles serológicos realizados.
B.7.1.2. De los
procedimientos de fabricación y control de cada lote.
B.7.1.3. De los
resultados obtenidos.
B.7.1.4. De su
distribución.
B.7.2. Estos registros
deben estar disponibles en la unidad de control de calidad del productor por lo
menos un (1) año después de la fecha de vencimiento del lote.
B.8.
memoria (archivo
de la muestra)
B.8.1. El archivo de la
muestra tiene como objetivo posibilitar la verificación, en cualquier momento,
de las características del producto. El productor debe retener, hasta seis (6)
meses después de la fecha de vencimiento de cada lote de producto terminado,
una muestra significativa del mismo, así como una muestra de la Mezcla Inicial que le dio origen.
B.8.2.
La muestra de la mezcla inicial debe mantenerse a temperatura no superior a 20ºC bajo cero.
B.8.3. Las muestras de
producto terminado deben mantenerse en las condiciones establecidas por el
productor.
B.9.LIBERACION
Y EXPEDICION de producto terminado
La liberación y
expedición de cada lote de Albúmina Humana debe realizarse de acuerdo a lo
establecido en la Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
B. ALBÚMINA
__________________________________________________________________
B.10. TRANSPORTE
Los lotes de Albúmina
Humana deben ser transportados en las condiciones indicadas en el ítem B.5.
REGLAMENTO TÉCNICO MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
C.1.
denominaciones
C.1.1.
inmunoglobulina
Humana Normal de uso intramuscular.
C.1.2. Inmunoglobulina
Humana Normal de uso endovenoso.
C.1.3. Inmunoglobulina
Humana Específica.
C.2.
DEFINICIÓN DesCRIPTIVA
C.2.1. Inmunoglobulina
Humana Normal:
Inmunoglobulina Humana
Normal es una solución o liofilizado estéril y apirógeno de gamaglobulinas que
contiene diversos anticuerpos, principalmente de la clase inmunoglobulina G
(IgG), presentes en la sangre de individuos normales.
C.2.2. Inmunoglobulina
Humana Específica
Inmunoglobulina Humana
Específica es una solución o liofilizado estéril y apirógeno de gamaglobulinas
que contiene alta concentración de anticuerpos específicos derivados de la
sangre humana, proveniente de individuos que fueron previamente inmunizados o
hiperinmunizados.
C.3. MATERIA PRIMA
C.3.1. GENERALIDADES
C.3.1.1. La materia
prima para la obtención de inmunoglobulinas humanas puede ser plasma fresco,
plasma fresco congelado, plasma congelado, plasma recuperado, plasma remanente
o unidades de plasmaféresis, debiendo cada unidad ser identificada de manera
que permita relacionarla correctamente al donante y a la respectiva donación.
C.3.1.2. Las
Inmunoglobulinas Humanas Normales deben ser preparadas a partir de mezclas de
plasmas provenientes de, como mínimo, 1000 donantes.
C.3.1.3. La materia prima no debe ser manipulada
más de lo estrictamente necesario. La exposición a temperaturas superiores a
20º C bajo cero y los repetidos descongelamientos deben ser evitados, pues pueden
desnaturalizar las proteínas y/o dar origen a sustancias vasoactivas.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
C.3.2. CONTROL de la materia prima
C.3.2.1. El plasma
humano para fraccionamiento utilizado como materia prima para la producción de
Inmunoglobulinas debe ser proveniente de unidades de sangre total y/o de
plasmaféresis que hayan sido sometidas individualmente a los controles
serológicos obligatorios establecidos en la monografía de “Plasma Humano para
fraccionamiento” de la Farmacopea Europea última edición. Cada unidad de plasma
ensayada debe resultar No Reactiva a los controles serológicos realizados.
C.3.2.2. Cuando se
trata de productos importados extra zona, las unidades de plasma y/o de
plasmaféresis usadas como materia prima para la producción de Inmunoglobulinas,
deben provenir de unidades de sangre total y/o de plasmaféresis que hayan sido
sometidas individualmente a los controles serológicos obligatorios en el país
de origen, siendo obligatoria la realización de los ensayos para HIV 1 y 2,
Hepatitis B y Hepatitis C. Cada unidad de plasma ensayada debe resultar No
Reactiva a los controles serológicos realizados.
C.3.2.3. La autoridad
sanitaria competente del país importador debe analizar el perfil epidemiológico
de las patologías transmisibles por sangre existentes en el país de origen de
la materia prima, pudiendo exigir la realización de otros ensayos en cada
unidad de plasma a procesar.
C.3.2.4. La planta
productora de Inmunoglobulinas debe efectuar el control serológico de cada
unidad de plasma y/o de plasmaféresis, a ser utilizada en la producción de
Inmunoglobulinas, o certificar los procedimientos operativos de la(s)
institución(es) hemoterapéutica(s) que suministran la materia prima. Esta
certificación deberá realizarse por lo menos una vez cada doce meses.
C.3.2.5. El productor
de Inmunoglobulinas es responsable de la calidad del plasma y de todas las
materias primas usadas en la obtención de sus productos.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
C.4. CONTROL DE LAS
OPERACIONES DE FABRICACIÓN
C.4.1.GENERALIDADES
C.4.1.1. La Inmunoglobulina Humana Normal de uso intramuscular, debe ser preparada por un método que
demuestre que el producto obtenido:
- no transmite
infecciones
- cuando está formulado
a una concentración de 160 gr./l, contenga anticuerpos de por lo menos dos
tipos (uno viral y otro bacteriano) para los cuales existan patrones
internacionales o preparaciones de referencia. La concentración de tales
anticuerpos deberá ser por lo menos diez veces mayor que la del material de
origen.
C.4.1.2. El método de
preparación de Inmunoglobulina Humana Normal para uso endovenoso debe asegurar
que el producto obtenido:
- no transmite
infecciones
- cuando
está formulado a una concentración de 50 gr./l, contenga anticuerpos de por lo
menos dos tipos (uno viral y otro bacteriano) para los cuales existan patrones
internacionales o preparaciones de referencia. La concentración de tales
anticuerpos deberá ser por lo menos tres veces mayor que la del material de
origen.
- tiene una
distribución definida de subclases de Inmunoglobulina G
- cumple con el ensayo
de función de Fc para Inmunoglobulinas.
C.4.2.
INACTIVACION/ELIMINACIÓN VIRAL:
C.4.2.1.El método de
preparación de Inmunoglobulinas debe incluir una o más etapas que hayan
demostrado eliminar o inactivar virus infecciosos conocidos.
C.4.2.2. Si se utilizan
sustancias agregadas para la inactivación de virus, deben validarse los
procesos posteriores de purificación para demostrar que las concentraciones de
estas sustancias se reducen a un nivel tal que no ocasionen efectos adversos en
los pacientes que reciben el producto.
C.4.2.3. Los métodos
usados con este fin deben estar validados para eliminación del riesgo viral y
autorizados por la Autoridad Sanitaria competente.
C.4.3. ADITIVOS
C.4.3.1. La Inmunoglobulina Humana Normal de uso Intramuscular podrá ser preparada como una solución
estabilizada, por ejemplo en solución de cloruro de sodio 9 g/l o en solución
de glicina 22,5 g/l. Si la preparación va a ser liofilizada podrá ser
estabilizada en solución de glicina 60 g/l.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
C.4.3.2. La Inmunoglobulina Humana Normal para uso endovenoso podrá ser preparada como solución o como
liofilizado. Podrá agregarse un estabilizante.
C.4.3.3. No deben
agregarse conservadores a las Inmunoglobulinas de uso endovenoso.
C.4.3.4. En los casos
en que se use Albúmina Humana como estabilizante, la misma debe cumplir los
requisitos establecidos por este Reglamento Técnico.
C.4.4. CONTROL DE LA MEZCLA INICIAL
C.4.4.1. Determinación potenciométrica deL pH
Una muestra de la
mezcla inicial debe ser sometida a la determinación potenciométrica de pH,
según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
C.4.4.2. Determinación de la concentración PROTEICA
Una muestra de la
mezcla inicial debe ser sometida a la determinación de la concentración
proteica por el método de Kjeldhal, ó Biuret ó Bradford.
C.4.4.3. Pruebas serolÓgicas
Durante la fabricación
de hemoderivados el primer pool homogéneo de plasma, debe ser ensayado para
Antígeno de superficie de Virus de Hepatitis B (HBsAg), Anticuerpos contra
virus de Hepatitis C (a-HCV), y Anticuerpos contra Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 y 2 (a-HIV1y2). Estas determinaciones deben llevarse a cabo
utilizando métodos de sensibilidad y especificidad adecuadas y la mezcla
inicial debe ser no reactiva para estos marcadores.
C.4.4.4. DETERMINACION
DE ACTIVIDAD (POTENCIA)
C.4.4.4.1.
Inmuglobulinas Normales
Una muestra de la
mezcla inicial debe ser sometida a ensayo de actividad utilizando métodos de
sensibilidad y especificidad adecuadas autorizados por la Autoridad Sanitaria Competente. La muestra debe contener por lo menos dos anticuerpos para
agentes infecciosos (uno de origen viral y otro de origen bacteriano).
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
C.4.4.4.2.
Inmunoglobulinas Específicas
Una muestra de la
mezcla inicial debe ser sometida a ensayo de actividad utilizando métodos de
sensibilidad y especificidad adecuadas autorizados por la Autoridad Sanitaria Competente. La muestra debe contener anticuerpos específicos contra el
antígeno respectivo.
C.4.5. CONTROL DEL
PRODUCTO CONCENTRADO A GRANEL
C.4.5.1. Determinación POTENCIOMÉTRICA del ph
Una muestra del
producto concentrado a granel debe ser sometida a determinación potenciométrica
del pH según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
C.4.5.2. Determinación de LA CONCENTRACIÓN PROTEICA
Una muestra de producto
concentrado a granel debe ser sometida a determinación de proteínas por el
método de Kejdhal ó Bradford ó Biuret.
C.4.5.3.
determinación de la actividad (potencia) de inmunoglobulinas
Una
muestra del producto concentrado a granel debe ser sometida a ensayo de
potencia de Inmunoglobulinas utilizando métodos de sensibilidad y especificidad
adecuadas autorizados por la Autoridad Sanitaria Competente. La muestra debe contener por lo menos dos anticuerpos para agentes infecciosos (uno de origen
viral y otro de origen bacteriano).
C.4.6.
producto a granel
C.4.6.1.
preparaciÓn
El producto a granel es
obtenido por dilución del producto concentrado a granel, con agua para
inyectables, seguida del ajuste de los parámetros físico-químicos y de
filtración esterilizante.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
C.4.6.2. CONTROL DEL
PRODUCTO A GRANEL.
C.4.6.2.1. Determinación POTENCIOMÉTRICA deL pH
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a determinación potenciométrica de pH, según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición.
Especificaciones:
Inmunoglobulina
intramuscular: 6,4 a 7,2
Inmunoglobulina
endovenosa: 4,0 a 7,4
C.4.6.2.2. Determinación de la concentración PROTEICA.
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a la determinación de concentración proteica por el método de Kjeldhal ó Biuret
ó Bradford.
Especificaciones:
Inmunoglobulina
intramuscular: 100 g/L a 180 g/L
Inmunoglobulina
endovenosa: al menos 30 g/L
C.4.6.2.3.
determinación de la PUREZA ELECTROFORETICA
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a ensayo de pureza por electroforesis de zona según metodología descripta en
Farmacopea Europea, última edición. En el análisis del electroforetograma la
banda con movilidad correspondiente a la fracción Gamaglobulina debe
corresponder a por lo menos:
·
Para
Inmunoglobulinas intramusculares: un 90% del total de proteínas presentes en la
muestra.
·
Para
Inmunoglobulinas endovenosas: un 95% del total de proteínas presentes en la
muestra.
C.4.6.2.4.
ENSAYO de esterilidad
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a ensayo de esterilidad, según la metodología descripta en Farmacopea de los
Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
C.4.6.2.5.
ENSAYO DE PIRETÓGENOS
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a ensayo de piretógenos por inoculación endovenosa de:
·
Para
preparaciones de uso endovenoso: inyectar 0.5 g de Inmunoglobulina/kg de peso, inyectándose un máximo de 10 ml por conejo de por lo menos 1,5 Kg
·
Para
preparaciones de uso intramuscular: inyectar 1,0 ml de Inmunoglobulina/Kg. de
peso.
El procedimiento de interpretación de los
resultados debe estar de acuerdo con los criterios descriptos en Farmacopea de
los Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser satisfactorio
C.4.7.PRODUCTO
TERMINADO:
c.4.7.1.
control del producto terminado
Las preparaciones
liofilizadas deben ser reconstituidas de acuerdo a las instrucciones de uso,
inmediatamente antes de los ensayos, excepto para los ensayos de solubilidad y
humedad residual.
C.4.7.1.1
INSPECCIÓN VISUAL
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a Inspección Visual contra fondos claro y
oscuro. La solución debe presentar coloración de incolora a amarillo pálido,
debe estar límpida, ligeramente opalescente y exenta de partículas. La
preparación liofilizada es un polvo o masa friable blanca o ligeramente amarilla.
C.4.7.1.2. DETERMINACION DE
VOLUMEN
Una muestra del
producto terminado de las preparaciones líquidas debe ser sometida a
determinación de volumen por medición directa. Se admite una variación de hasta
5% del volumen declarado en el rótulo.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
C.4.7.1.3. Determinación POTENCIOMÉTRICA deL pH
Una muestra del producto
terminado debe ser sometida a determinación potenciométrica de pH según
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
Especificaciones:
Inmunoglobulina
intramuscular: 6,4 a 7,2
Inmunoglobulina
endovenosa: 4,0 a 7,4
C.4.7.1.4. Determinación de la concentración PROTEICA.
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a la determinación de concentración
proteica por el método de Kjeldhal según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición.
Especificaciones:
Inmunoglobulina
intramuscular: 100 g/L a 180 g/L
Inmunoglobulina
endovenosa: al menos 30 g/L.
El producto debe tener
un contenido de proteínas no inferior al 90% y no superior al 110% de lo
declarado en el rótulo.
C.4.7.1.5.
determinación de la PUREZA ELECTROFORÉTICA
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a ensayo de pureza por electroforesis de
zona según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. En el
análisis del electroforetograma la banda con movilidad correspondiente a la fracción
Gamaglobulina debe corresponder a por lo menos:
·
Para
Inmunoglobulinas intramusculares: un 90% del total de proteínas presentes en la
muestra.
·
Para
Inmunoglobulinas endovenosas: un 95% del total de proteínas presentes en la
muestra.
C.4.7.1.6.
determinación de polímeros y agregados
Una muestra del
producto terminado de Inmunoglobulina debe ser sometida a determinación de
polímeros y agregados por cromatografía de filtración por geles con detección a
280 nm según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
Especificaciones:
· Inmunoglobulina G de
uso intramuscular: el área del cromatograma correspondiente a los dímeros y
monómeros no debe ser inferior al 85%. No más de un 10% deben corresponder a
polímeros y agregados.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
· Inmunoglobulina G de
uso endovenoso: el área del cromatograma correspondiente a los dímeros y
monómeros no debe ser inferior a 90%. No más de un 3% debe corresponder a
polímeros y agregados.
C.4.7.1.7.
prueba de identidad
Una muestra del
producto terminado, debe ser ensayada en cuanto a su origen, frente a
antisueros específicos y funcionantes de por lo menos cuatro especies
diferentes, (anti-humano, anti-bovino, anti-equino, anti-porcino, anti-caprino)
por imunodifusión o por imunoelectroforésis según la metodología descripta en
Farmacopea Europea, última edición. La muestra debe presentar reactividad
solamente frente al suero anti-humano. Los antisueros de otras especies deben
presentar reactividad exclusivamente frente a sus antígenos específicos.
C.4.7.1.8.
DETERMINACIÓN DE ANTICUERPOS CONTRA ANTIGENO DE SUPERFICIE DE VIRUS DE
HEPATITIS B
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a la determinación de anticuerpos contra
Antígeno de Superficie de Virus de Hepatitis B (HBsAg) por inmunoensayo
aprobado por la Autoridad Sanitaria competente. Debe detectarse en la muestra
no menos de 0.5 U.I./g de Inmunoglobulina.
C.4.7.1.9.
ENSAYO De esterilidad
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a ensayo de esterilidad, según la
metodología descripta en Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última
edición. El resultado debe ser satisfactorio.
C.4.7.1.10.
ENSAYO de pirETógenos
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a ensayo de piretógenos por inoculación
endovenosa de:
·
Para
Inmunoglobulinas de uso endovenoso: inyectar 0.5 gr de Inmunoglobulina/Kg de
peso, inyectándose un máximo de 10 ml por conejo de por lo menos 1,5 Kg
·
Para
Inmunoglobulinas de uso intramuscular: inyectar 1,0 ml de Inmunoglobulina/Kg.
de peso,
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
El
procedimiento de la interpretación de los resultados debe estar de acuerdo con
los criterios descriptos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última
edición. El resultado debe ser satisfactorio.
C.4.7.1.11.
prueba de inocuidad (toxicidad Inespecífica)
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a prueba de inocuidad, según la
metodología descripta en Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última
edición. El resultado debe ser satisfactorio.
C.4.7.1.12.
prueba de termoestabilidad
Una muestra del
producto terminado para las preparaciones líquidas debe ser sometida a prueba
de termoestabilidad por incubación a 37ºC, durante cuatro (4) semanas o 57ºC durante 4hs. Al final de este período, la muestra debe ser
inspeccionada visualmente contra fondo claroscuro, no deberá presentar
alteraciones como gelificación o floculación.
C.4.7.1.13.
DETERMINACIÓN de la ACTIVIDAD (potencia) de inmunoglobulinas normales
Una muestra del
producto terminado de Inmunoglobulina Normal debe ser sometida a determinación
de la potencia de Inmunoglobulinas utilizando métodos de sensibilidad y
especificidad adecuados autorizados por la Autoridad Sanitaria Competente. Las preparaciones intramusculares deben presentar una
potencia por lo menos diez veces mayor a la de la mezcla inicial que le dio
origen. Las preparaciones endovenosas deben presentar una potencia por lo menos
tres veces mayor a la de la mezcla inicial que le dio origen.
C.4.7.1.14.
DETERMINACIÓN de la potencia de Inmunoglobulinas específicas
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a la prueba de potencia específica
utilizando métodos de sensibilidad y especificidad adecuadas autorizados por la Autoridad Sanitaria Competente.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
C.4.7.1.14.1. Determinación
de Potencia de Inmunoglobulinas Especificas de Uso Intramuscular:
Son establecidos los
siguientes límites:
· Inmunoglobulina
Antitetánica: Debe contener, como mínimo, 100 UI/ml de antitoxina tetánica
determinado por inmunoensayo de sensibilidad y especificidad adecuadas. La
potencia estimada no debe ser menor a la declarada. El intervalo de confianza
(P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser menor que 80 % ni mayor que 125%.
·
Inmunoglobulina
Antirrábica: Debe contener, como mínimo, 150 UI/ml de anticuerpos específicos
contra Virus de Rabia, determinados por inmunoensayo de sensibilidad y
especificidad adecuadas. La potencia estimada no debe ser menor a la declarada,
ni mayor al doble de la misma. El intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia
estimada no debe ser menor que 80 % ni mayor que 125%.
· Inmunoglobulina
Anti-Hepatitis B: Debe contener, como mínimo, 100 UI/ml de anticuerpos
específicos contra Antígeno de Superficie de Virus de Hepatitis B (HBsAg),
determinado por inmunoensayo o por otro método equivalente validado. La
potencia estimada no debe ser menor de la declarada. El intervalo de confianza
(P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser menor que 80 % ni mayor que
125%.
· Inmunoglobulina
Anti-Varicela Zoster: Debe contener, como mínimo, 100 UI/ml de anticuerpos
anti-varicela Zoster, determinado por inmunoensayo o por otro método
equivalente validado. La potencia estimada no debe ser menor de la declarada.
El intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser menor
que 80 % ni mayor que 125%.
· Inmunoglobulina Anti-D
(Anti-Rh): La potencia es determinada por hemaglutinación. La potencia estimada
para preparaciones liofilizadas, no debe ser menor que 90% ni mayor que 111%
de la potencia declarada. El intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia
estimada en U.I. no debe ser menor que 80 % ni mayor que 125%.
Para preparaciones
líquidas, la potencia estimada en U.I. no debe ser menor que 90% ni mayor que
133% de la potencia declarada. El intervalo de confianza (P= 0.95) de la
potencia estimada no debe ser menor que 80 % ni mayor que 148% de la potencia
declarada.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
· Inmunoglobulina
anti-Hepatitis A: Debe contener, como mínimo, 600 UI/ml de anticuerpos contra
Virus de Hepatitis A, determinado por inmunoensayo o por otro método
equivalente validado. La potencia estimada no debe ser menor de la declarada.
El intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser menor
que 80 % ni mayor que 125%.
· Inmunoglobulina
anti-Rubéola: La potencia es determinada por inhibición de Hemaglutinación. La
potencia estimada no debe ser menor a 4.500 UI de anticuerpos contra Virus de
Rubéola/ml. La potencia estimada no debe ser menor que la declarada. El
intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser menor que
50 % ni mayor que 200% de la potencia declarada.
· Inmunoglobulina
anti-Sarampión: La potencia estimada no debe ser menor a 50 UI/ml de
anticuerpos neutralizantes contra virus de sarampión.
6.12.2. Determinación
de la Potencia de Inmunoglobulinas Especificas de Uso Endovenoso.
· Inmunoglobulina
Anti-Hepatitis B: Debe contener, como mínimo, 50 UI de anticuerpos específicos
contra Antígeno de Superficie de Virus de Hepatitis B (HBsAg) /ml, determinado
por inmunoensayo de sensibilidad y especificidad adecuadas. La potencia
estimada no debe ser menor de la declarada. El intervalo de confianza (P= 0.95)
de la potencia estimada no debe ser menor que 80 % ni mayor que 125%.
C.4.7.1.15.
pruebas específicas para inmunoglobulinas liofilizadas
·
El
diluyente que acompaña las preparaciones liofilizadas debe cumplir con los requisitos
para Agua estéril para inyectable, descriptos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) o Farmacopea Europea última edición.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
C.4.7.1.15.1.
determinación de solubilidad
Una muestra del
producto terminado de Inmunoglobulina liofilizada debe ser sometida a la
determinación de solubilidad según Farmacopea Europea, última edición,
agregando el disolvente recomendado por el productor. La inmunoglobulina
endovenosa deberá disolverse completamente en un máximo de 30 minutos a una
temperatura de 20ºC a 25ºC. La inmunoglobulina intramuscular deberá disolverse
completamente en un máximo de 20 minutos a una temperatura de 20ºC a 25ºC.
C.4.7.1.15.2.
determinación DE humedad residual
Una muestra del
Producto terminado debe ser sometida a la determinación de humedad residual
según la metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. La
humedad residual del liofilizado no debe exceder del 3%.
C.4.7.1.16.
determinaciones específicas para inmunoglobulinas endovenosas
C.4.7.1.16.1.
determinación de activador de pre-calicreína
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a la determinación de activador de
Pre-calicreína (PKA) según metodología descripta en Farmacopea Europea, última
edición. El resultado obtenido no debe ser superior a 35 U.I./ml con referencia
a una solución que contenga 30 g/l de Inmunoglobulina.
C.4.7.1.16.2.
determinación de actividad anticomplementaria
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a ensayo de actividad anticomplementaria
según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. El consumo
de Complemento no debe ser mayor que el 50 % (1 CH50 por miligramo
de Inmunoglobulina).
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
C.4.7.1.16.3.
determinación de hemaglutininas anti-a y anti-b por método indirecto
Una muestra del
producto terminado (diluida al 3% m/v) debe ser sometida a la determinación de
Hemaglutininas anti-A y anti-B por método indirecto según metodología descripta
en Farmacopea Europea, última edición. No debe observarse aglutinación en la
dilución igual a 1/64.
C.4.7.1.16.4.
DETERMINACION DE OSMOLALIDAD
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a determinación de osmolalidad según
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. La osmolalidad no
debe ser inferior a 240 mOsm/kg.
C.5.
ALMACENAMIENTO Y PLAZO DE VALIDEZ
El producto terminado
de Inmunoglobulina en solución cuando es almacenado a temperaturas entre 4ºC y 8ºC tiene plazo de validez máximo de tres (3) años. Las preparaciones liofilizadas cuando son
almacenadas hasta 25ºC tienen plazo de validez máximo de cinco (5) años.
C.6.
rotulado
C.6.1.
rÓtulo del FRASCO - AMPOLLA (envase Primario)
El rótulo del frasco-ampolla
del Producto terminado debe presentar, además de lo exigido para los
medicamentos, las siguientes informaciones (Res. GMC 23/95 o Res. vigente):
C.6.1.1.-la leyenda:
“No utilizar la solución que este turbia o presente depósito”;
C.6.1.2.-la leyenda:
“Después de la apertura del frasco - ampolla, el producto debe ser utilizado
inmediatamente”;
C.6.1.3.-la leyenda:
“No agitar”
C.6.1.4.- Instrucciones
para reconstitución
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
C.6.2.
rÓtulo del estuche
El rótulo del estuche
del Producto terminado debe presentar las informaciones exigidas para
medicamentos (Resolución GMC 23/95 o Res. vigente).
C.6.3. PROSPECTO
El prospecto del
producto terminado debe presentar la misma información exigida para los
medicamentos (Resolución GMC 23/95 o Res. vigente).
C.7.
registros
C.7.1. La planta
productora de hemoderivados debe mantener para cada lote producido registros:
C.7.1.1. De la materia
prima utilizada incluyendo el registro de las unidades de plasma o de
plasmaféresis acompañado de los resultados de los controles serológicos
realizados.
C.7.1.2. De las etapas
de fabricación y control de cada lote.
C.7.1.3. De los
resultados obtenidos.
C.7.1.4. De su
distribución.
C.7.2. Estos registros deben estar
disponibles en la unidad de control de calidad del productor por lo menos un
(1) año después de la fecha de vencimiento del lote.
C.8.
memoria (archivo
de la muestra)
C.8.1. El archivo de la
muestra tiene como objetivo posibilitar la verificación, en cualquier momento,
de las características del producto. El productor debe retener, como mínimo
seis (6) meses después de la fecha de vencimiento de cada lote de producto
terminado, una muestra significativa del mismo, así como una muestra de la
mezcla inicial que le dio origen.
C.8.2.
La muestra de la mezcla inicial debe mantenerse a temperatura no superior a 20ºC bajo cero.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
C. INMUNOGLOBINAS
__________________________________________________________________
C.8.3. Las muestras de
producto terminado deben mantenerse en las condiciones establecidas por el
productor.
C.9.
LIBERACION Y EXPEDICION DE PRODUCTO TERMINADO
La liberación y
expedición de cada lote de producto terminado de Inmunoglobulina debe
realizarse de acuerdo a lo establecido en la Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente.
C.10. TRANSPORTE
Los
lotes de Inmunoglobulina Humana deben ser transportados en las condiciones
indicadas en el ítem C.5.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN PLASMATICA
D. FACTOR VIII
__________________________________________________________________
D.1.
DENOMINACIÓN
Concentrado de Factor
VIII - Factor Anti-Hemofílico humano.
D.2.
DEFINICIÓN DESCRIPTIVA
El Factor VIII
liofilizado es una fracción de proteínas plasmáticas que contiene Factor VIII
(glicoproteína que interviene en la coagulación) junto con cantidades variables
de factor de von Willebrand.
La potencia de la
preparación, reconstituida de acuerdo a las indicaciones del productor, debe
ser no menor a 20 U.I. de factor VIII: C por mililitro.
La actividad específica
antes del agregado de cualquier proteína estabilizante, debe ser no menor que 1
U.I. de Factor VIII:C por miligramo de proteína total.
D.3.
MATERIA PRiMA
D.3.1. GENERALIDADES:
D.3.1.1. La materia
prima para la obtención de Factor VIII de origen plasmático puede ser plasma
fresco, plasma fresco congelado o crioprecipitado, debiendo cada unidad ser
identificada de manera que permita relacionarla correctamente con el donante y
la respectiva fecha de donación.
D.3.1.2. La materia
prima no debe ser manipulada más de lo estrictamente necesario y debe ser
mantenida a una temperatura no superior a 20ºC bajo cero.
D.3.2. CONTROL de la materia prima
D.3.2.1. El plasma
humano para fraccionamiento utilizado como materia prima para la producción de
Factor VIII debe ser proveniente de unidades de sangre total y/o de
plasmaféresis que hayan sido sometidas individualmente, a los controles
serológicos obligatorios establecidos en la monografía de “Plasma para
fraccionamiento” de la Farmacopea Europea última edición. Cada unidad de plasma
ensayada debe resultar No Reactiva a los controles serológicos realizados.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN PLASMATICA
D. FACTOR VIII
__________________________________________________________________
D.3.2.2. Cuando se
trata de productos importados extra zona las unidades de plasma y/o de
plasmaféresis usadas como materia prima para la producción de Factor VIII,
deben provenir de unidades de sangre total y/o de plasmaféresis que hayan sido
sometidas individualmente, a los controles serológicos obligatorios en el país
de origen, siendo obligatoria la realización de los ensayos para HIV 1 y 2,
Hepatitis B y Hepatitis C. Cada unidad de plasma ensayada debe resultar No
Reactiva a los controles serológicos realizados
D.3.2.3. La autoridad
sanitaria competente del país importador debe analizar el perfil epidemiológico
de las patologías transmisibles por sangre existentes en el país de origen de
la materia prima, pudiendo exigir la realización de otros ensayos en cada
unidad de plasma extraído.
D.3.2.4. La planta
productora de Factor VIII debe efectuar el control serológico de cada unidad de
plasma fresco, plasma fresco congelado, y/o crioprecipitado a ser utilizada en
la producción de Factor VIII, o certificar los procedimientos operativos de
la(s) institución(es) hemoterapéutica(s) que suministran la materia prima. Esta
certificación deberá realizarse por lo menos una vez cada doce meses.
D.3.2.5. El productor
de Factor VIII es responsable de la calidad del plasma y de todas las materias
primas usadas en la obtención de este producto.
D. 4. CONTROL DE LAS
OPERACIONES DE FABRICACIÓN
D.4.1.GENERALIDADES:
D.4.1.1. INACTIVACION/
ELIMINACIÓN VIRAL:
D.4.1.1.1. El método de
preparación de Factor VIII debe incluir una o más etapas que hayan demostrado
eliminar o inactivar virus infecciosos conocidos.
D.4.1.1.2. Si se utilizan sustancias agregadas
para la inactivación de virus, deben validarse los procesos posteriores de
purificación para demostrar que la concentración de estas sustancias se reduce
a un nivel tal que no ocasionen efectos adversos en los pacientes que reciben
el producto.
D.4.1.1.3. Los métodos usados deben estar
validados para eliminación del riesgo viral y autorizados por la Autoridad Sanitaria competente.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
D. FACTOR VIII
__________________________________________________________________
D.4.1.2.
ADITIVOS
D.4.1.2.1. Se permite
el uso de sustancias estabilizantes tales como albúmina humana, heparina, u
otros aprobadas por la Autoridad Sanitaria Competente.
D.4.1.2.2.
Todos los
aditivos proteicos deberán cumplir con los requisitos establecidos en la
monografía correspondiente de la Farmacopea Europea última edición.
D.4.2. CONTROL DE LA MEZCLA INICIAL
D.4.2.1. Determinación POTENCIOMÉTRICA de pH
Una muestra de la
mezcla inicial debe ser sometida a la determinación potenciométrica de pH,
según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
D.4.2.2. Determinación de la concentración PROTEICA
Una muestra de la
mezcla inicial debe ser sometida a la determinación de la concentración proteica
por método de Kjeldhal, ó Biuret, ó Bradford.
D.4.2.3. DOSAJE DE
FACTOR VIII
Una muestra de la
mezcla inicial debe ser sometida a dosaje de Factor VIII. El ensayo debe
realizarse según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
La actividad no debe
ser inferior a 0.7 U.I./ml.
D.4.2.4. Pruebas serológicas
Durante la fabricación
de hemoderivados el primer pool homogéneo de plasma, debe ser ensayado para
Antígeno de superficie de Virus de Hepatitis B (HBsAg), Anticuerpos contra
virus de Hepatitis C (a-HCV) y Anticuerpos contra Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 y 2 (a-HIV 1y2). Estas determinaciones deben llevarse a cabo
utilizando métodos de sensibilidad y especificidad adecuadas y la mezcla
inicial debe ser no reactiva para estos marcadores.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
D. FACTOR VIII
__________________________________________________________________
D.4.3.
control del producto a granel
D.4.3.1
determinación POTENCIoMÉTRICA de ph
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel, debe ser
sometida a determinación potenciométrica de pH, según metodología descripta en
Farmacopea Europea, última edición. El pH debe estar entre 6,5 y 7,5.
D.4.3.2.
determinación de la concentración proteica
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser
sometida a determinación de la concentración proteica por método de Kjeldhal, ó
Biuret, ó Bradford.
D.4.3.3.
DOSAJE del Factor viii
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a dosaje de Factor VIII según la metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. La potencia estimada debe ser no menos
que 80% y no más que 120% de la potencia declarada en el rótulo. El intervalo
de confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser mayor que 80 % a
120%.
La potencia de la
preparación reconstituida de acuerdo a las indicaciones del productor, debe ser
no menor a 20 U.I. de factor VIII:C/ml.
D.4.3.4.
ENSAYO de esterilidad
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser
sometida a ensayo de esterilidad según la metodología descripta en Farmacopea
de los Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser
satisfactorio.
D.4.3.5.
ensayo de piretógenoS
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser
sometida a ensayo de piretógenos por inoculación endovenosa de no menos de 30
U.I. de Factor VIII:C por kilogramo de peso del animal, en conejos de por lo
menos 1,5 Kg. Los procedimientos de la interpretación de los resultados deben
estar de acuerdo con los criterios descriptos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
D. FACTOR VIII
__________________________________________________________________
D.4.4.
producto terminado
El diluyente que
acompaña las preparaciones liofilizadas debe cumplir con los requisitos para
Agua estéril para inyectable, descriptos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) o Farmacopea Europea última edición.
D.4.4.1.control
del producto terminado
Las preparaciones
liofilizadas deben ser reconstituidas conforme a las instrucciones de uso,
inmediatamente antes de los ensayos, excepto para los ensayos de solubilidad y
de humedad residual.
D.4.4.1.1.
inspección visual
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a inspección visual contra fondo claro y
oscuro. La preparación liofilizada es un polvo o masa sólida friable blanca
o ligeramente amarilla. La solución debe presentar una coloración entre
incolora a amarillo pálido, debe estar límpida o ligeramente opalescente y
exenta de partículas.
D.4.4.1.2.
determinaciÓn POTENCIOMÉTRICA de ph
Una muestra del
producto terminado, debe ser sometida a determinación potenciométrica de pH
según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. El pH debe
estar entre 6,5 y 7,5.
D.4.4.1.3.
determinación de concentración proteICA
Una muestra del
producto terminado, debe ser sometida a determinación de concentración proteica
por el método de Kjelhdal, según metodología descripta en Farmacopea Europea,
última edición.
D.4.4.1.4.
DETERMINACIÓN DE OSMOLALIDAD:
Una muestra del
Producto terminado debe ser sometida a la determinación de Osmolalidad según
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. La osmolalidad no
debe ser inferior a 240 mOsm/kg.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
D. FACTOR VIII
__________________________________________________________________
D.4.4.1.5.
DOSAJE del Factor viii
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a dosaje de Factor VIII según la
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. La
potencia estimada debe ser no menos que 80% y no más que 120% de la
potencia declarada en el rótulo. El intervalo de confianza (P= 0.95) de la
potencia estimada no debe ser mayor que 80 % a 120%.
La potencia de la
preparación, reconstituida de acuerdo a las indicaciones del productor, debe
ser no menor a 20 U.I. de factor VIII:C/ml.
D.4.4.1.6. ACTIVIDAD DE
FACTOR DE VON WILLEBRAND
Para aquellos productos
que estén indicados para tratamiento de la enfermedad de von Willebrand, debe
llevarse a cabo el ensayo de Actividad de Factor de von Willebrand. La actividad
debe determinarse por un método adecuado usando una preparación de referencia
calibrada frente al Standard Internacional de Factor de von Willebrand en
plasma según la metodología descripta en la Farmacopea Europea, última edición. La potencia estimada debe ser no menos de 60 % y no más
de 140 % de la aprobada para el producto en particular.
D.4.4.1.7.
IDENTIFICACIóN
d.4.4.1.7.1.
prueba de identidad
Una muestra del
producto terminado debe ser ensayada, en cuanto a su origen, frente a
antisueros específicos y funcionantes de por lo menos cuatro especies
diferentes (anti-humano, anti-bovino, anti-equino, anti-caprino y anti-porcino)
por inmunodifusión o por imnunoelectroforesis, según metodología descripta
en Farmacopea Europea, última edición. La muestra debe presentar
reactividad solamente frente al suero anti-humano. Los antisueros de las demás
especies deben presentar reactividad exclusivamente frente a sus antígenos
específicos.
d.4.4.1.7.2.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
El ensayo para Factor
VIII (según 4.4.1.5.), y, en los casos que sea aplicable, el ensayo de factor
de von Willebrand (según 4.4.1.6.), contribuyen a la identificación del
producto.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN PLASMATICA
D. FACTOR VIII
__________________________________________________________________
d.4.4.1.8.
ensayo de esterilidad
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a ensayo de esterilidad, según la
metodología descripta en Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última
edición. El resultado debe ser satisfactorio.
d.4.4.1.9.
ensayo de piretógenoS
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a ensayo de piretógenos por inoculación
endovenosa de no menos de 30 U.I. de factor VIII:C/Kg. de peso, en conejos de
por lo menos 1,5 Kg.. Los procedimientos de la interpretación de los resultados
deben estar de acuerdo con los criterios descriptos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
d.4.4.1.10.
ensayo de inocuidad (Toxicidad inespecífica)
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a ensayo de inocuidad según la metodología
descripta en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última edición. El
resultado debe ser satisfactorio.
D.4.4.1.11.
DETERMINACIÓN DE ANTÍGENO DE SUPERFICIE DE VIRUS DE HEPATITIS B
Una muestra del
Producto terminado debe ser ensayada para Determinación de Antígeno de
Superficie de Virus de Hepatitis B (HBsAg), por inmunoensayo de sensibilidad y
especificidad adecuadas y aprobado por la Autoridad Sanitaria Competente. No debe detectarse Antígeno de Superficie de Virus de
Hepatitis B.
D.4.4.1.12.
determinación de solubilidad
Una muestra del
producto terminado debe disolverse completamente cuando es adicionado el
diluyente recomendado por el productor, en un máximo de 10 minutos a una
temperatura entre 20ºC y 25ºC.
D.4.4.1.13.
determinación de la HUMEDAD residual
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a determinación de humedad residual según
la metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. La humedad
residual no debe exceder del 3 %.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
D. FACTOR VIII
__________________________________________________________________
D.4.4.1.14.
determinación de hemaglutininas anti-a y anti-b por mÉtodo indirecto
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a la determinación de hemaglutininas
anti-A y anti-B por método indirecto, según la metodología descripta en
Farmacopea Europea, última edición. No debe observarse aglutinación en la
dilución igual a 1:64.
D.5.
ALMACENAMIENTO Y PLAZO DE VALIDEZ
El producto terminado,
almacenado entre 2ºC y 8ºC y protegido de la luz, tiene un período de
vencimiento máximo de 2 años.
D.6.
rotulado
D.6.1.
rÓtulo del FRASCO - AMPOLLA (envase Primario)
El rótulo del
frasco-ampolla del Producto Terminado debe presentar, además de lo exigido para
los medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó Res. vigente), las siguientes
informaciones:
D.6.1.1.- Una leyenda:
“Una vez reconstituida, no utilizar si la solución es turbia o presenta
depósito”;
D.6.1.2.- Una leyenda:
“Después de la apertura del frasco - ampolla, el producto debe ser utilizado
inmediatamente”;
D.6.1.3.- Una leyenda:
“No agitar”
D.6.1.4.- Instrucciones
para reconstitución
D.6.2.
rÓtulo del estuche
El rótulo del estuche
del Producto terminado debe presentar las informaciones exigidas para
medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó Res. vigente).
D.6.3. PROSPECTO
El prospecto del
producto terminado debe presentar la misma información exigida para los
medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó Res. vigente).
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
D. FACTOR VIII
__________________________________________________________________
D.7.
registros
D.7.1. La planta
productora de hemoderivados debe mantener para cada lote producido registros:
D.7.1.1. De la materia
prima utilizada incluyendo el registro de las unidades de plasma, y/o de
plasmaféresis acompañado de los resultados de los controles serológicos
realizados.
D.7.1.2. De las etapas
de fabricación y control de cada lote.
D.7.1.3. De los
resultados obtenidos.
D.7.1.4. De su distribución.
D.7.2. Estos registros
deben estar disponibles en la unidad de control de calidad del productor por lo
menos un (1) año después de la fecha de vencimiento de los respectivos lotes.
D.8. memoria (archivo de la muestra)
D.8.1. El archivo de la
muestra tiene como objetivo posibilitar la verificación, en cualquier momento,
de las características del producto. El productor debe retener, como mínimo
seis (6) meses después de la fecha de vencimiento de cada Lote de producto
terminado, una muestra significativa del mismo, así como una muestra de la Mezcla Inicial que le dio origen.
D.8.2.
La muestra de la mezcla inicial debe mantenerse a temperaturas no superior a 20ºC bajo cero.
D.8.3.
Las muestras de producto terminado deben mantenerse en las condiciones
establecidas por el productor.
D.9.
LIBERACION Y EXPEDICION DE PRODUCTO TERMINADO:
La liberación y
expedición de cada lote de producto terminado de Factor VIII debe realizarse de
acuerdo a lo establecido en la Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente.
D.10.TRANSPORTE
Los
lotes de Factor VIII deben ser transportados en las condiciones indicadas en el
ítem D.5.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
E. FACTOR IX
__________________________________________________________________
E.1.
DENOMINACIÓN
Concentrado de Factor
IX.
E.2.
DEFINICIÓN DESCRIPTIVA
El Factor IX Humano
liofilizado es una fracción de proteínas plasmáticas que contienen el factor IX
de la coagulación preparado por un método que separe efectivamente de otros
factores del complejo protrombínico (Factores II, VII y X). La potencia de la
preparación reconstituida según las indicaciones del rótulo debe ser no
inferior a 20 U.I de factor IX/ml.
La actividad específica
antes del agregado de cualquier proteína estabilizante, debe ser no menor que
50 U.I. de factor IX por miligramo de proteína total.
E.3.
MATERIA PRiMA
E.3.1. GENERALIDADES:
E.3.1.1. La materia
prima para la obtención de Factor IX puede ser plasma fresco, plasma fresco
congelado, o unidades de plasmaféresis, debiendo cada unidad ser identificada
de manera que permita relacionarla correctamente con el donante y la respectiva
fecha de donación.
E.3.1.2. La materia
prima no debe ser manipulada más de lo estrictamente necesario y debe ser
mantenida a temperatura no superior a 20°C bajo cero.
E.3.2. CONTROL de la materia prima
E.3.2.1. El plasma
humano para fraccionamiento utilizado como materia prima para la producción de
Factor IX debe ser proveniente de unidades de sangre total y/o de plasmaféresis
que hayan sido sometidas individualmente, a los controles serológicos
obligatorios establecidos en la monografía de “Plasma Humano para
Fraccionamiento” de la Farmacopea Europea última edición. Cada unidad de plasma
ensayada debe resultar No Reactiva a los controles serológicos realizados.
E.3.2.2. Cuando se
trata de productos importados extra zona, las unidades de plasma y/o de
plasmaféresis usadas como materia prima para la producción de Factor IX deben
provenir de unidades de sangre total y/o de plasmaféresis que hayan sido
sometidas individualmente a los controles serológicos obligatorios en el país
de origen, siendo obligatoria la realización de los ensayos para HIV 1 y 2,
Hepatitis B y Hepatitis C. Cada unidad de plasma ensayada debe resultar No
Reactiva a los controles serológicos realizados.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
E. FACTOR IX
__________________________________________________________________
E.3.2.3. La autoridad
sanitaria competente del país importador debe analizar el perfil epidemiológico
de las patologías transmisibles por sangre existentes en el país de origen de
la materia prima, pudiendo exigir la realización de otros ensayos en cada
unidad de plasma extraído.
E.3.2.4. La planta
productora de Factor IX debe efectuar el control serológico de cada unidad de
plasma y/o de plasmaferesis a ser utilizada en la producción o certificar los
procedimientos operativos de la(s) institución(es) hemoterapéutica(s) que
suministran la materia prima. Esta certificación deberá realizarse por lo menos
una vez cada doce meses.
E.3.2.5. El productor
de Factor IX es responsable de la calidad del plasma y de todas las materias primas
usadas en la obtención de este producto.
E.4. CONTROL DE LAS
OPERACIONES DE FABRICACIÓN
E.4.1. GENERALIDADES
E.4.1.1. INACTIVACION/
ELIMINACIÓN VIRAL:
E.4.1.1.1 El método de
preparación de Factor IX debe incluir una o más etapas que hayan demostrado
eliminar o inactivar virus infecciosos conocidos.
E.4.1.1.2
Si se utilizan sustancias agregadas para la inactivación del virus, deben
validarse los procesos posteriores de purificación para demostrar que la
concentración de estas sustancias se reduce a un nivel tal que no ocasionen
efectos adversos en los pacientes que reciben el producto.
E.4.1.1.3.
Los métodos usados deben estar validados para eliminación del riesgo viral y
autorizados por la Autoridad Sanitaria competente.
E.4.1.2.
aditivos
E.4.1.2.1 Se permite el
uso de sustancias estabilizantes tales como albúmina humana, heparina, u otras
aprobadas por la Autoridad Sanitaria Competente.
E.4.1.2.2.
Todos los
aditivos proteicos deberán cumplir con los requisitos establecidos en la
monografía correspondiente de la Farmacopea Europea última edición.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
E. FACTOR IX
__________________________________________________________________
E.4.2. CONTROL DE LA MEZCLA INICIAL
E.4.2.1. Determinación POTENCIOMÉTRICA de pH
Una muestra de la
mezcla inicial debe ser sometida a la determinación potenciométrica de pH,
según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
E.4.2.2. Determinación de la concentración PROTEICA
Una muestra de la mezcla inicial
debe ser sometida a la determinación de la concentración proteica por método de
Kjeldhal, ó Biuret, ó Bradford.
E.4.2.3. Pruebas serológicas
Durante la fabricación
de hemoderivados el primer pool homogéneo de plasma, debe ser ensayado para
Antígeno de Superficie de Virus de Hepatitis B, (HBsAg), Anticuerpos contra
Virus de Hepatitis C (a-HCV), Anticuerpos contra Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipos 1 y 2 (a-HIV 1y2). Estas determinaciones deben llevarse a cabo
utilizando métodos de sensibilidad y especificidad adecuadas y la mezcla
inicial debe ser no reactiva para estos marcadores.
E.4.3.
control del producto a granel
E.4.3.1.
determinación POTENCIOMÉTRICA de ph
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel, debe ser
sometida a determinación potenciométrica de pH, según metodología descripta en la Farmacopea Europea última edición. El pH debe estar entre 6,5 y 7,5.
E.4.3.2.
determinación de la concentración proteica
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser
sometida a determinación de la concentración proteica por método de Kjeldhal, ó
Biuret, ó Bradford.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
E. FACTOR IX
__________________________________________________________________
E.4.3.3.
DOSAJE del Factor iX
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a dosaje de Factor IX según la metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. La potencia estimada debe ser no menos
que 80% y no más que 125% de la potencia declarada en el rótulo. El intervalo
de confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser mayor que 80 % a
125%.
La potencia de la
preparación reconstituida según las indicaciones del productor no debe ser
inferior a 20 U.I. de Factor IX/ml.
E.4.3.4.
ensayo de esterilidad
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser
sometida a ensayo de esterilidad según la metodología descripta en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
E.4.3.5.
ensayo de piretógenos
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a ensayo de piretógenos por inoculación endovenosa de 30 U.I. de Factor IX/kg.
de peso, en conejos de por lo menos 1,5 Kg. Los procedimientos de la interpretación de los resultados deben estar de acuerdo con los criterios descriptos en
la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe
ser satisfactorio.
E.4.4.
PRODUCTO TERMINADO
El diluyente que
acompaña las preparaciones liofilizadas debe cumplir con los requisitos para
Agua estéril para inyectable, descriptos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) o Farmacopea Europea última edición.
e.4.4.1.
control del producto terminado
Las preparaciones
liofilizadas deben ser reconstituidas conforme a las instrucciones de uso,
inmediatamente antes de los ensayos, excepto para los ensayos de solubilidad y
de humedad residual.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
E. FACTOR IX
__________________________________________________________________
E.4.4.1.1.
inspección visual
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a inspección visual contra fondo claro y
oscuro. La preparación liofilizada es un polvo o masa sólida friable blanca
o ligeramente amarilla. La solución debe presentar una coloración entre
incolora a amarillo pálido, debe estar límpida o ligeramente opalescente y
exenta de partículas.
E.4.4.1.2.
determinación POTENCIOMETRICA de ph
Una muestra del
producto terminado, debe ser sometida a determinación potenciométrica de pH
según metodología descripta en Farmacopea Europea última edición. El pH debe
estar entre 6,5 y 7,5.
E.4.4.1.3.
determinación de concentración proteICA
Una muestra del producto
terminado, debe ser sometida a determinación de concentración proteica por el
método de Kjeldhal, según metodología descripta en Farmacopea Europea, última
edición.
E.4.4.1.4.
DETERMINACIÓN DE OSMOLAlIDAD:
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a la determinación de Osmolalidad según
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. La osmolalidad no
debe ser inferior a 240 mOsmol/kg.
E.4.4.1.5.
DOSAJE del Factor iX
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a dosaje de Factor IX según la
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. La potencia
estimada debe ser no menos que 80% y no más que 125% de la potencia declarada
en el rótulo. El intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no
debe ser mayor que 80 % a 125%.
La potencia de la
preparación reconstituida según las indicaciones del productor debe ser no
inferior a 20 U.I de factor IX/ml.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
E. FACTOR IX
__________________________________________________________________
E.4.4.1.6.
IDENTIFICACION
E.4.4.1.6.1.
prueba de identidad
Una muestra del
producto terminado debe ser ensayada, en cuanto a su origen, frente a
antisueros específicos y funcionantes de por lo menos cuatro especies
diferentes (anti-humano, anti-bovino, anti-equino, anti-caprino y anti-porcino)
por inmunodifusión o por imnunoelectroforesis, según metodología descripta
en Farmacopea Europea, última edición. La muestra debe presentar
reactividad solamente frente al suero anti- humano. Los antisueros de las demás
especies deben presentar reactividad exclusivamente frente a sus antígenos
específicos.
e.4.4.1.6.2.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
El ensayo para Factor
IX (según E.4.4.1.5.), contribuye a la identificación del producto
E.4.4.1.7.
ensayo de esterilidad
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a ensayo de esterilidad, según la
metodología descripta en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última edición.
El resultado debe ser satisfactorio.
E.4.4.1.8.
ensayo de piretÓgenoS
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a ensayo de piretógenos por inoculación
endovenosa de 30 U.I. de factor IX/Kg. de peso, en conejos de por lo menos 1,5 Kg. Los procedimientos de la interpretación de los resultados deben estar de acuerdo con los
criterios descriptos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última
edición. El resultado debe ser satisfactorio.
E.4.4.1.9.
ensayo de inocuidad (Toxicidad inespecífica)
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a ensayo de inocuidad según la metodología
descripta en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP). El resultado debe ser
satisfactorio.
E.4.4.1.10.
determinación de solubilidad
Una muestra del
producto terminado debe disolverse completamente cuando es adicionado el
diluyente recomendado por el productor, en un máximo de 10 minutos a una
temperatura entre 20ºC y 25ºC.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
E. FACTOR IX
__________________________________________________________________
E.4.4.1.11.
determinación de la HUMEDAD residual
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a determinación de humedad residual según
la metodología descripta en la Farmacopea Europea, última edición. La humedad residual no debe exceder el 3 %.
E.4.4.1.12
DETERMINACIÓN DE HEPARINA
Si se ha agregado
Heparina durante la preparación, se debe determinar la cantidad presente, según
la metodología descripta para ensayo de Heparina para Factores de coagulación,
en la Farmacopea Europea, última edición. La muestra debe contener no más que
0.5 U.I. de Heparina por U.I. de Factor IX.
E.4.4.1.13.
DETERMINACIÓN DE FACTORES DE COAGULACIÓN ACTIVADOS
Una muestra del
producto terminado, debe ser sometida al ensayo de Determinación de Factores de
coagulación activados según metodología descripta en la Farmacopea Europea última edición.
E.5.
ALMACENAMIENTO Y PLAZO DE VALIDEZ
El producto terminado almacenado
entre 2ºC y 8ºC y protegido de la luz tiene un período de vencimiento máximo de
2 años.
E.6.
rotulado
E.6.1.
rÓtulo del FRASCO - AMPOLLA (envase Primario)
El rótulo del
frasco-ampolla del Producto terminado debe presentar, además de lo exigido para
los medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó Res. vigente), las siguientes
informaciones:
E.6.1.1.- la leyenda:
“Una vez reconstituida, no utilizar la solución que este turbia o presente
depósito”;
E.6.1.2.- la leyenda:
“Después de la apertura del frasco - ampolla, el producto debe ser utilizado
inmediatamente”;
E.6.1.3.- la leyenda:
“No agitar”
E.6.1.4.- Instrucciones
para reconstitución
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
E. FACTOR IX
__________________________________________________________________
E.6.2.
rÓtulo del estuche
El rótulo del estuche
del Producto Terminado debe presentar las informaciones exigidas para
medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó Res. vigente).
E.6.3. PROSPECTO
El prospecto del
producto terminado debe presentar la misma información exigida para los
medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó Res. vigente).
E.7.
registros
E.7.1. La planta
productora de hemoderivados debe mantener para cada lote producido registros:
E.7.1.1. De la materia
prima utilizada incluyendo el registro de las unidades de plasma y/o de
plasmaféresis acompañado de los resultados de los controles serológicos
realizados.
E.7.1.2. De las etapas
de fabricación y control de cada lote.
E.7.1.3. De los
resultados obtenidos.
E.7.1.4. De su
distribución.
E.7.2. Estos registros
deben estar disponibles en la unidad de control de calidad del productor por lo
menos un (1) año después de la fecha de vencimiento de los respectivos lotes.
E.8. memoria (archivo de la muestra)
E.8.1. El archivo de la
muestra tiene como objetivo posibilitar la verificación, en cualquier momento,
de las características del producto. El productor debe retener, como mínimo
seis (6) meses después de la fecha de vencimiento de cada lote de producto
terminado, una muestra significativa del mismo, así como una muestra de la
mezcla Inicial que le dio origen.
E.8.2.
La muestra de la mezcla inicial debe mantenerse a temperatura no superior a 20ºC bajo cero.
E.8.3.
Las muestras de producto terminado deben mantenerse en las condiciones
establecidas por el productor.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
E. FACTOR IX
__________________________________________________________________
E.9.
LIBERACION Y EXPEDICION DE PRODUCTO TERMINADO:
La liberación y
expedición de cada lote de producto terminado de Factor IX debe realizarse de
acuerdo a lo establecido en la Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente.
E.10.TRANSPORTE
Los
lotes de Factor IX deben ser transportados en las condiciones indicadas en el
ítem E.5.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
COMPLEJO PROTROMBÍNICO
__________________________________________________________________
F.1.
DENOMINACIÓN
Complejo Protrombínico
humano.
F.2.
DEFINICIÓN DESCRIPTIVA
El Complejo
Protrombínico humano liofilizado es una fracción de proteínas plasmáticas que
contiene factor IX de la coagulación junto con cantidades variables de Factores
II, VII y X; la presencia y proporción de estos factores depende del método de
fraccionamiento utilizado.
La potencia de la
preparación reconstituida debe ser no inferior a 20 U.I. de factor IX/ml.
La actividad específica
antes del agregado de cualquier proteína estabilizante, no debe ser inferior a
0.6 U.I. de factor IX por miligramo de proteínas totales.
F.3.
MATERIA PRiMA
F.3.1. GENERALIDADES:
F.3.1.1. La materia
prima para la obtención de Complejo Protrombínico puede ser plasma fresco,
plasma fresco congelado, o unidades de plasmaféresis, debiendo cada unidad ser
identificada de manera que permita relacionarla correctamente con el donante y
la respectiva fecha de donación.
F.3.1.2. La materia
prima no debe ser manipulada más de lo estrictamente necesario y debe ser
mantenida a temperatura no superior a 20° C bajo cero.
F.3.2. CONTROL de la materia prima
F.3.2.1. El plasma
humano para fraccionamiento utilizado como materia prima para la producción de
Complejo Protrombínico debe ser proveniente de unidades de sangre total y/o de
plasmaféresis que hayan sido sometidas, individualmente, a los controles
serológicos obligatorios establecidos en la monografía de “Plasma Humano para
fraccionamiento” de la Farmacopea Europea última edición. Cada unidad de plasma
ensayada debe resultar No Reactiva a los controles serológicos realizados.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
COMPLEJO PROTROMBÍNICO
__________________________________________________________________
F.3.2.2. Cuando se
trata de productos importados extra zona las unidades de plasma y/o de
plasmaféresis usadas como materia prima para la producción de Complejo
Protrombínico, deben provenir de unidades de sangre total y/o de plasmaféresis
que hayan sido sometidas individualmente a los controles serológicos
obligatorios en el país de origen, siendo obligatoria la realización de los
ensayos para HIV 1y2, Hepatitis B y Hepatitis C. Cada unidad de plasma ensayada
debe resultar No Reactiva a los controles serológicos realizados.
F.3.2.3. La autoridad
sanitaria competente del país importador debe analizar el perfil epidemiológico
de las patologías transmisibles por sangre existentes en el país de origen de
la materia prima, pudiendo exigir la realización de otros ensayos en cada
unidad de plasma extraído.
F.3.2.4. La planta
productora de Complejo Protrombínico debe efectuar el control serológico de
cada unidad de plasma y/o de plasmaféresis, a ser utilizada en la producción de
Complejo Protrombínico o certificar los procedimientos operativos de la(s)
institución(es) hemoterapéutica(s) que suministran la materia prima. Esta
certificación deberá realizarse por lo menos una vez cada doce meses.
F.3.2.5. El productor
de Complejo Protrombínico es responsable de la calidad del plasma y de todas
las materias primas usadas en la obtención de este producto.
F.4. CONTROL DE LAS
OPERACIONES DE FABRICACIÓN
F.4.1. GENERALIDADES
F.4.1.1.
INACTIVACION/ELIMINACIÓN VIRAL:
F.4.1.1.1. El método de
preparación de Complejo Protrombínico debe incluir una o más etapas que hayan
demostrado eliminar o inactivar virus infecciosos conocidos.
F.4.1.1.2. Si se utilizan sustancias agregadas para la inactivación de
virus, deben validarse los procesos posteriores de purificación para demostrar
que la concentración de estas sustancias se reduce a un nivel tal que no
ocasionen efectos adversos en los pacientes que reciben el producto.
F.4.1.1.3. Los métodos deben estar validados para eliminación del
riesgo viral y autorizados por la Autoridad Sanitaria competente.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
COMPLEJO PROTROMBÍNICO
__________________________________________________________________
F.4.1.2.
aditivos
F.4.1.2.1. Se permite
el uso de sustancias estabilizantes tales como albúmina humana, Heparina, u
otras aprobados por la Autoridad Sanitaria competente.
F.4.1.2.2.
Todos los
aditivos proteicos deberán cumplir con los requisitos establecidos en la
monografía correspondiente de la Farmacopea Europea última edición.
F.4.2.CONTROL DE LA MEZCLA INICIAL
F.4.2.1. Determinación POTENCIOMÉTRICA de pH
Una muestra de la
mezcla inicial debe ser sometida a la determinación potenciométrica de pH,
según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
F.4.2.2. Determinación de la concentración PROTEICA
Una muestra de la
mezcla inicial debe ser sometida a la determinación de la concentración
proteica por método de Kjeldhal, ó Biuret, ó Bradford.
F.4.2.3. Pruebas serológicas
Durante la fabricación
de hemoderivados el primer pool homogéneo de plasma, debe ser ensayado para
Antígeno de Superficie de Virus de Hepatitis B (HBsAg), Anticuerpos contra virus
de Hepatitis C (a-HCV) y Anticuerpos contra Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipos 1 y 2 (a-HIV 1y2). Estas determinaciones deben llevarse a cabo
utilizando métodos de sensibilidad y especificidad adecuados y la mezcla
inicial debe ser no reactiva para estos marcadores.
F.4.3.
control del producto a granel
F.4.3.1.
determinación POTENCIOMÉTRICA de pH
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel, debe ser
sometida a determinación potenciométrica de pH según metodología descripta en la Farmacopea Europea, última edición. El pH debe estar entre 6,5 y 7,5.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
COMPLEJO PROTROMBÍNICO
__________________________________________________________________
F.4.3.2.
determinación de la concentración proteica
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a determinación de la concentración proteica por método de Kjeldhal, ó Biuret,
ó Bradford.
F.4.3.3.
DOSAJE del Factor iX
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a dosaje de Factor IX según metodología descripta en Farmacopea Europea, última
edición. La potencia estimada debe ser no menos que 80% y no más que
125% de la potencia declarada en el rotulo. El intervalo de confianza (P= 0.95)
de la potencia estimada no debe ser mayor que 80 % a 125%.
La potencia de la
preparación reconstituida de acuerdo a las indicaciones del productor, no debe
ser inferior a 20 U.I. de factor IX por mililitro.
F.4.3.4.
DOSAJE del Factor VII
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a dosaje de Factor VII según la metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición. La potencia estimada debe ser no menos que 80%
y no más que 125% de la potencia declarada en el rotulo. El intervalo de
confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser mayor que 80 % a 125%.
F.4.3.5.
DOSAJE de Factores II y X
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser sometida
a dosaje de Factores II y X por ensayos validados. La potencia estimada
debe ser no menos que 80% y no más que 125% de la potencia declarada en el
rotulo. El intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser
mayor que 80 % a 125%.
F.4.3.6.
ensayo de esterilidad
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser
sometida a ensayo de esterilidad según metodología descripta en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última edición. El resultado debe ser satisfactorio.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
COMPLEJO PROTROMBÍNICO
__________________________________________________________________
F.4.3.7.
ensayo de piretógenos
Una muestra tomada de
manera de no comprometer la esterilidad del producto a granel debe ser
sometida a ensayo de piretógenos por inoculación endovenosa de 30
U.I. de Factor IX por Kg de peso, en conejos de por lo menos 1,5 kg. Los procedimientos de la interpretación de los resultados deben estar de acuerdo con los
criterios descriptos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última
edición. El resultado debe ser
satisfactorio.
F.4.4.
producto terminado
El diluyente que
acompaña las preparaciones liofilizadas debe cumplir con los requisitos para
Agua estéril para inyectable, establecidos por la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), o Farmacopea Europea última edición.
F.4.4.1.
control del producto terminado
Las preparaciones
liofilizadas deben ser reconstituidas conforme a las instrucciones de uso,
inmediatamente antes de los ensayos, excepto para los ensayos de solubilidad y
de humedad residual.
F.4.4.1.1.
inspección visual
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a inspección visual contra fondo claro y
oscuro. La preparación liofilizada es un polvo o masa sólida friable blanca
o ligeramente amarilla. La solución debe presentar una coloración entre
incolora a amarillo pálido, debe estar límpida o ligeramente opalescente y
exenta de partículas.
F.4.4.1.2.
determinación potenciométrica de ph
Una muestra del
producto terminado, debe ser sometida a determinación potenciométrica de pH
según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. El pH debe
estar entre 6,5 y 7,5.
F.4.4.1.3.
determinación de concentración proteICA
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a la determinación de concentración de
proteínas por el método de Kjeldhal, según metodología descripta en Farmacopea
Europea, última edición.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
COMPLEJO PROTROMBÍNICO
__________________________________________________________________
F.4.4.1.4.
DETERMINACIÓN DE OSMOLAlIDAD:
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a la determinación de Osmolalidad según
metodología descripta en la Farmacopea Europea, última edición. La osmolalidad no debe ser inferior a 240 mOsm/kg.
F.4.4.1.5.
DOSAJE del Factor iX
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a dosaje de Factor IX según la metodología
descripta en la Farmacopea Europea, última edición. La potencia estimada
debe ser no menos que 80% y no más que 125% de la potencia declarada en el
rótulo. El intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser
mayor que 80 % a 125%.
La potencia de la
preparación reconstituida según las indicaciones del productor no debe ser
inferior a 20 U.I de factor IX/ml.
F.4.4.1.6.
DOSAJE del Factor VII
Una muestra de producto
terminado debe ser sometida a dosaje de Factor VII según la metodología
descripta en la Farmacopea Europea, última edición. La potencia estimada
debe ser no menos que 80% y no más que 125% de la potencia declarada en el
rótulo. El intervalo de confianza (P= 0.95) de la potencia estimada no debe ser
mayor que 80 % a 125%.
F.4.4.1.7.
DOSAJE de Factores II y X
Una muestra de producto
terminado debe ser sometida a dosaje de Factor II y Factor X por ensayos
validados. La potencia estimada debe ser no menos que 80% y no más que
125% de la potencia declarada en el rótulo. El intervalo de confianza (P= 0.95)
de la potencia estimada no debe ser mayor que 80 % a 125%.
F.4.4.1.8.
identificacion
F.4.4.1.8.1. PRUEBA
DE IDENTIDAD
Una muestra del
producto terminado debe ser ensayada, en cuanto a su origen, frente a
antisueros específicos y funcionantes de por lo menos cuatro especies
diferentes (anti-humano, anti-bovino, anti-equino, anti-caprino y anti-porcino)
por inmunodifusión o por imnunoelectroforesis, según metodología descripta
en la Farmacopea Europea, última edición. La muestra debe presentar
reactividad solamente frente al suero anti-humano. Los antisueros de las demás
especies deben presentar reactividad exclusivamente frente a sus antígenos
específicos.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
COMPLEJO PROTROMBÍNICO
__________________________________________________________________
F.4.4.1.8.2. PRUEBAS
COMPLEMENTARIAS
El dosaje de Factor IX
(realizado según F.4.4.1.5.) y el dosaje de los factores II, VII y X (según
F.4.4.1.6. y F.4.4.1.7.) contribuyen a la identificación del producto.
F.4.4.1.9.
ensayo de esterilidad
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a ensayo de esterilidad, según metodología
descripta en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última edición. El
resultado debe ser satisfactorio.
F.4.4.1.10.
ensayo de piretógenoS
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a ensayo de piretógenos por inoculación
endovenosa de 30 U.I. de factor IX por Kg de peso, en conejos de por lo menos 1,5 kg.. Los procedimientos de la interpretación de los resultados deben estar de acuerdo con los
criterios descriptos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última
edición. El resultado debe ser satisfactorio.
F.4.4.1.11.
ensayo de inocuidad (Toxicidad inespecífica)
Una muestra del producto
terminado debe ser sometida a ensayo de inocuidad según la metodología
descripta en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), última edición. El
resultado debe ser satisfactorio.
F.4.4.1.12.
determinación de solubilidad
Una muestra del
producto terminado debe disolverse completamente cuando es adicionado el
diluyente recomendado por el productor, en un máximo de 10 minutos a una
temperatura entre 20ºC y 25ºC.
F.4.4.1.13.
determinación de la HUMEDAD residual
Una muestra del
producto terminado liofilizado debe ser sometida a determinación de humedad
residual según metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición. La
humedad residual no debe exceder el 3 %.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
COMPLEJO PROTROMBÍNICO
__________________________________________________________________
F.4.4.1.14.
DETERMINACIÓN DE HEPARINA
Si se ha agregado
Heparina durante la preparación, se debe determinar la cantidad presente según
metodología descripta para Ensayo de Heparina para Factores de coagulación en
Farmacopea Europea, última edición. La muestra debe contener no más de 0.5 U.I.
de Heparina por U.I. de Factor IX.
F.4.4.1.15.
DETERMINACIÓN DE FACTORES DE COAGULACIÓN ACTIVADOS
Una muestra del
producto terminado, debe ser sometida al ensayo de Determinación de Factores de
coagulación activados según metodología descripta en Farmacopea Europea última
edición.
F.4.4.1.16.
DETERMINACIÓN DE TROMBINA
Una muestra del
producto terminado debe ser sometida a Determinación de Trombina según
metodología descripta en Farmacopea Europea, última edición.
F.5.
ALMACENAMIENTO Y PLAZO DE VALIDEZ
El producto terminado,
almacenado entre 2ºC y 8ºC y protegido de la luz tiene un período de vencimiento
máximo de 2 años.
F.6.
rotulado
F.6.1.
rÓtulo del FRASCO - AMPOLLA (envase Primario)
El rótulo del
frasco-ampolla del Producto terminado debe presentar, además de lo exigido para
los medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó Res. vigente), las siguientes
informaciones:
F.6.1.1.- la leyenda:
“Una vez reconstituida, no utilizar la solución que esté turbia o presente
depósito”;
F.6.1.2.- la leyenda:
“Después de la apertura del frasco - ampolla, el producto debe ser utilizado
inmediatamente”;
F.6.1.3.- la leyenda:
“No agitar”
F.6.1.4.- Instrucciones
para reconstitución
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
COMPLEJO PROTROMBÍNICO
__________________________________________________________________
F.6.2.
rÓtulo del estuche
El rótulo del estuche
del producto terminado debe presentar las informaciones exigidas para
medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó Res. vigente).
F.6.3. PROSPECTO
El prospecto del
producto terminado debe presentar la misma información exigida para los
medicamentos (Resolución GMC 23/95 ó Res. vigente)
F.7.
registros
F.7.1. La planta
productora de hemoderivados debe mantener para cada lote producido registros:
F.7.1.1. De la materia
prima utilizada incluyendo el registro de las unidades de plasma, y/o de
plasmaféresis acompañado de los resultados de los controles serológicos
realizados.
F.7.1.2. De las etapas
de fabricación y control de cada lote.
F.7.1.3. De los
resultados obtenidos.
F.7.1.4. De su distribución.
F.7.2. Estos registros
deben estar disponibles en la unidad de control de calidad del productor por lo
menos un (1) año después de la fecha de vencimiento de los respectivos lotes.
F.8. memoria (archivo de la muestra)
F.8.1. El archivo de la
muestra tiene como objetivo posibilitar la verificación, en cualquier momento,
de las características del producto. El productor debe retener, hasta seis (6)
meses después de la fecha de vencimiento de cada lote de producto terminado,
una muestra significativa del mismo, así como una muestra de la mezcla inicial
que le dio origen.
F.8.2. La muestra de
la mezcla inicial debe mantenerse a temperatura no superior a 20ºC bajo cero.
F.8.3. Las muestras
de producto terminado deben mantenerse en las condiciones establecidas por el
productor.
REGLAMENTO TÉCNICO
MERCOSUR PARA LA PRODUCCION Y CONTROL DE CALIDAD DE HEMODERIVADOS DE ORIGEN
PLASMATICA
COMPLEJO PROTROMBÍNICO
__________________________________________________________________
F.9.
LIBERACION Y EXPEDICION DE PRODUCTO TERMINADO:
F.9.1.
La
liberación y expedición de cada lote de producto terminado de Complejo
Protrombínico debe realizarse de acuerdo a lo establecido en la Resolución GMC 4/92 o Resolución vigente.
F.10. TRANSPORTE
Los lotes de Complejo Protrombínico deben ser transportados en las
condiciones indicadas en el ítem F.5.