Disposición
12704/2016
Buenos Aires, 15/11/2016
VISTO la Ley N° 16.463 y
los Decretos Reglamentarios Nros. 9763/64 y 150/92 (T.O. 1993), 1490/92 y sus
modificatorios, las Disposiciones ANMAT N° 3185/99 y complementarias, 5040/06,
1746/07, 556/09, 758/09, 4132/12, 4133/12, 4326/12, 4788/12, 1918/13 y 6677/10
y el Expediente N° 1-47-0000-013615-16-1 del Registro de esta Administración
Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica; y
CONSIDERANDO:
Que el artículo 1° de la
Ley 16.463 establece que “quedan sometidos a la presente ley y a los reglamentos
que en su consecuencia se dicten, la importación, exportación, producción,
elaboración, fraccionamiento, comercialización o depósito en jurisdicción
nacional o con destino al comercio interprovincial de las drogas, productos
químicos, reactivos, formas farmacéuticas, medicamentos, elementos de
diagnóstico, y todo otro producto de uso y aplicación en medicina humana y las
personas de existencia visible o ideal que intervengan en dichas actividades”.
Que el artículo 2° de la
citada ley establece que las actividades mencionadas sólo podrán realizarse
previa autorización y bajo el contralor de la autoridad sanitaria, en
establecimientos por ella habilitados y bajo la dirección técnica del
profesional universitario correspondiente; todo ello en las condiciones y
dentro de las normas que establezca la reglamentación, atendiendo a las
características particulares de cada actividad y a razonables garantías
técnicas en salvaguarda de la salud pública y de la economía del consumidor.
Que asimismo el artículo 3°
del mencionado cuerpo legal prescribe que los productos comprendidos en la
citada ley deberán reunir las condiciones establecidas en la Farmacopea
Argentina, y en caso de no figurar en ella, las que surgen de los patrones
internacionales y de los textos de reconocido valor científico, debiendo a la
vez ser inscriptos por ante esta Administración Nacional de conformidad a lo
establecido en el Decreto N° 150/92 (T.O. 1993).
Que el artículo 1° del
Decreto N° 9763/64, reglamentario de la Ley 16463, establece que el ejercicio
del poder de policía sanitaria referido a las actividades indicadas en el
artículo 1° de dicha ley y a las personas de existencia visible o ideal que
intervengan en las mismas, se hará efectivo por el entonces Ministerio de
Asistencia Social y Salud Pública de la Nación, hoy Ministerio de Salud, en las
jurisdicciones que allí se indican.
Que por su parte el
Decreto N° 1490/92, crea esta Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), en el ámbito del Ministerio de Salud
como organismo descentralizado de la Administración Pública Nacional, con un
régimen de autarquía financiera y económica, con jurisdicción en todo el
territorio nacional, asumiendo dichas funciones.
Que por Disposición ANMAT
N° 3185/99 se establecieron las exigencias de estudios de
biodisponibilidad/bioequivalencia entre productos y se adoptó el criterio para
su implementación gradual de acuerdo al riesgo sanitario de su Ingrediente
Farmacéutico Activo (IFA).
Que las Disposiciones
ANMAT N° 3185/99 y 5040/06 establecen los límites 80% - 125% del intervalo de
confianza 90% para la razón de las medias geométricas del área bajo la curva
(AUC) y la concentración máxima (Cmax) para aceptar la bioequivalencia entre un
producto multifuente y el producto comparador de referencia.
Que la Disposición ANMAT
N° 1746/07 establece como criterios de aceptación de bioequivalencia, además de
los descriptos, límites de bioequivalencia ampliados para la Cmax siempre que
no produzcan modificaciones en la eficacia y seguridad del medicamento.
Que se han identificado
IFAs y formulaciones cuya variabilidad intrasujeto presenta un coeficiente de
variación (CV) igual o mayor al 30% en los parámetros Cmax y AUC, y han sido
categorizados como IFAs de alta variabilidad.
Que la variabilidad
intrasujeto puede definirse como una medida de la variabilidad en la respuesta
en el mismo sujeto cuando se le administra la misma dosis de la especialidad
medicinal en dos períodos diferentes.
Que los IFAS de alta
variabilidad intrasujeto poseen en general alguna de las siguientes
características farmacocinéticas y farmacodinámicas: amplio margen terapéutico,
baja concentración en plasma debido a extenso metabolismo pre-sistémico, alta
labilidad en medio ácido, alta lipofilicidad.
Que de acuerdo a la
Clasificación Biofarmacéutica, los IFAs de alta variabilidad se categorizan en
general como IFAs de Clase II (alta permeabilidad, baja solubilidad) y de Clase
IV (baja permeabilidad, baja solubilidad).
Que han sido identificados
IFAs de distinta categoría terapéutica que poseen alta variabilidad intrasujeto
como los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, los
inhibidores de la reductasa de 3 hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A o los antagonistas
del receptor angiotensina II.
Que determinar la
bioequivalencia de IFAs o formulaciones de alta variabilidad resulta un reto
dado que la alta variabilidad intrasujeto significa que puede ser necesario
incorporar al estudio un importante número de sujetos para alcanzar un adecuado
poder estadístico y ajustarse al límite de bioequivalencia pre-determinado 80%
- 125%.
Que con la finalidad de
limitar el tamaño muestral necesario para la demostración de bioequivalencia de
IFAs o formulaciones de alta variabilidad intrasujeto, otras agencias
regulatorias como la EMA y la FDA y como así también organizaciones no
gubernamentales como la OMS han adoptado los criterios de bioequivalencia
promedio con escalamiento al producto de referencia.
Que en consonancia con
pautas internacionales la ANMAT desaconseja la realización innecesaria de
ensayos en humanos por lo que surge la controversia si resulta necesario
incluir un elevado número de sujetos en los estudios de bioequivalencia para
los cuales la alta variabilidad no parece impactar en la seguridad y eficacia.
Que el elevado número
muestral de voluntarios sanos necesario para estudios de bioequivalencia con
IFAs o formulaciones de alta variabilidad, ha llevado a examinar distintas
alternativas al uso de los límites 80% - 125% del intervalo de confianza 90%
para la razón de las medias geométricas del AUC y Cmax, definido como
bioequivalencia promedio.
Que la bioequivalencia
promedio declara bioequivalentes a aquellas formulaciones cuya diferencia de
medias µM - µR pertenece a un intervalo prefijado (?1, ?2) llamado intervalo de
bioequivalencia, lo que implica verificar la condición: ?1 < µM - µR < ?2
donde µM es el valor esperado para la muestra que recibió la formulación
multifuente y µR es el valor esperado para la muestra que recibió la
formulación de referencia.
Que la bioequivalencia
promedio con escalamiento al producto de referencia significa ajustar el
intervalo de bioequivalencia a la variabilidad intrasujeto del producto de
referencia determinado a través de un diseño replicativo.
Que por todo lo mencionado
corresponde establecer las recomendaciones para la aplicación de la ampliación
de los límites de aceptación para los IFAs o formulaciones de alta variabilidad
intrasujeto.
Que el Instituto Nacional
de Medicamentos, la Dirección de Fiscalización y Gestión de Riesgo, la
Dirección de Registro y Evaluación de Medicamentos y la Dirección General de
Asuntos Jurídicos, han tomado la intervención de su competencia.
Que se actúa en virtud de
las facultades conferidas por el Decreto N° 1490 de fecha 20 de agosto de 1992
y el Decreto Nº 101 del 16 de diciembre de 2015.
Por ello;
EL ADMINISTRADOR NACIONAL
DE LA ADMINISTRACIÓN
NACIONAL
DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS
Y TECNOLOGÍA MÉDICA
DISPONE:
ARTÍCULO 1° — Adóptense
los criterios de la bioequivalencia promedio con escalamiento al producto de
referencia para los IFAs o formulaciones de alta variabilidad intrasujeto para
el parámetro farmacocinético concentración máxima (Cmax) siempre que dicho
escalamiento no tenga ningún impacto en la seguridad y eficacia del producto.
Para la aceptación de los mencionados criterios el estudio de bioequivalencia
deberá seguir un diseño replicado y la variabilidad intrasujeto para el
parámetro Cmax del producto de referencia deberá ser mayor al 30%.
ARTÍCULO 2° — La
determinación de la amplitud del intervalo de aceptación de bioequivalencia del
parámetro Cmax es definida de acuerdo a la ecuación descripta en al Anexo I de
la presente disposición que forma parte integrante de la misma.
ARTÍCULO 3° — Establécese
que la razón de la media geométrica del parámetro Cmax deberá situarse dentro
del intervalo 80% - 125%.
ARTÍCULO 4° — La
ampliación de los criterios de aceptación basados en la variabilidad
intrasujeto no será aplicable al parámetro AUC para el que se mantendrá el
intervalo 80% - 125% sin considerar la variabilidad.
ARTÍCULO 5° — Adóptase la
tabla de límites de aceptación para los diferentes niveles de variabilidad que
figura en el Anexo II de la presente disposición y forma parte integrante de la
misma.
ARTÍCULO 6° — La presente
disposición entrará en vigencia el día siguiente al de su publicación en el
Boletín Oficial.
ARTÍCULO 7° — Regístrese;
Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial para su publicación.
Comuníquese a la Confederación Farmacéutica de la República Argentina (COFA), a
la Federación Argentina de Cámaras de Farmacia (FACAF), a la Cámara de
Farmacias, a CILFA, CAEME, COOPERALA y CAPGEN. Cumplido, archívese. — Dr.
CARLOS CHIALE, Administrador Nacional, A.N.M.A.T.
ANEXO I
La amplitud del intervalo
de bioequivalencia estará sujeta a la siguiente ecuación:
S: Límite superior del
intervalo de aceptación
I: Límite inferior del
intervalo de aceptación.
Constante cuyo valor es
0.760
SR: Desviación estándar
intrasujeto del parámetro log-transformado concentración máxima (Cmax) del
producto de referencia.
ANEXO II
Tabla 1. Límites de
aceptación para los diferentes niveles de variabilidad
Coeficiente de Variación
|
LÍMITE
|
|
Intrasujeto (%)
|
Inferior
|
Superior
|
30
|
80.00
|
125.00
|
35
|
77.23
|
129.48
|
40
|
74.62
|
134.02
|
45
|
72.15
|
138.59
|
= 50
|
69.84
|
143.19
|