Disposición 5569-2013
Bs. As., 3/9/2013
VISTO las Leyes Nros. 16.463, 17.818 y 19.303; los
Decretos Nros. 9.763/64, 150/92 (T.O. 1993) y 1490/92; las Resoluciones
Conjuntas Nros. 748/92 (ex M.S. y A.S.) y 988/92 (ex M.E. y O.S.P.); la
Resolución del Grupo Mercado Común (GMC) Nº 88/93 incorporada al Ordenamiento
Jurídico Nacional mediante Disposición A.N.M.A.T. Nº 5219/97; las Disposiciones
(ANMAT) Nros. 2819/04 y 2372/08; el informe de la PIC/S (Pharmaceutical
Inspection Cooperation Scheme) PE 009-10 (Parte II) y de la ICH (International
Conference on Harmonisation): “Guía referida a las Buenas Prácticas de
Fabricación de Ingredientes Farmacéuticos Activos”; y el expediente Nº
1-47-1110-932-12-2 del Registro de esta Administración Nacional de
Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica, y
CONSIDERANDO:
Que el artículo 1º de la Ley Nº 16.463 establece que
“quedan sometidos a la presente ley y a los reglamentos que en su consecuencia
se dicten, la importación, exportación, producción, elaboración,
fraccionamiento, comercialización o depósito en jurisdicción nacional o con
destino al comercio interprovincial de las drogas, productos químicos,
reactivos, formas farmacéuticas, medicamentos, elementos de diagnóstico, y todo
otro producto de uso y aplicación en medicina humana y las personas de existencia
visible o ideal que intervengan en dichas actividades”.
Que el artículo 2º del mencionado cuerpo legal establece
que las actividades mencionadas sólo podrán realizarse previa autorización y
bajo el contralor de la autoridad sanitaria, en establecimientos por ella
habilitados y bajo la dirección técnica del profesional universitario
correspondiente; todo ello en las condiciones y dentro de las normas que
establezca la reglamentación, atendiendo a las características particulares de
cada actividad y a razonables garantías técnicas en salvaguarda de la salud
pública y de la economía del consumidor.
Que asimismo el artículo 3º de la citada ley prescribe que
los productos comprendidos en la citada ley deberán reunir las condiciones
establecidas en la Farmacopea Argentina, y en caso de no figurar en ella, las
que surgen de los patrones internacionales y de los textos de reconocido valor
científico, debiendo a la vez ser inscriptos por ante esta Administración
Nacional de conformidad a lo establecido en el Decreto Nº 150/92 (T.O. 1993).
Que el artículo 1° del Decreto Nº 9763/64, reglamentario
de la Ley Nº 16.463, establece que el ejercicio del poder de policía sanitaria
referido a las actividades indicadas en el artículo 1° de la mentada ley, y a
las personas de existencia visible o ideal que intervengan en las mismas, se
hará efectivo por el Ministerio de Asistencia Social y Salud Pública de la
Nación (hoy Ministerio de Salud), en las jurisdicciones que allí se indican.
Que de acuerdo con el Decreto Nº 150/92 (T.O. 1993) en su
artículo 1° inciso b) define como principio activo o droga farmacéutica a “toda
sustancia química o mezcla de sustancias relacionadas, de origen natural o
sintético, que poseyendo un efecto farmacológico específico, se emplea en
medicina humana”.
Que el aludido Decreto, en su Capítulo III (artículos 7°,
8° y 9°), establece los requisitos que deberán cumplimentar los
establecimientos que elaboren y/o fraccionen drogas y/o medicamentos.
Que, de acuerdo con el Decreto de creación Nº 1490/92, la
Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica
(A.N.M.A.T.) tiene competencia en todo lo referido al control y fiscalización
sobre la sanidad y calidad de las drogas, productos químicos, reactivos, formas
farmacéuticas, medicamentos, elementos de diagnóstico, materiales y tecnología
biomédicos y todo otro producto de uso y aplicación en la medicina humana, y en
todo lo relacionado con el contralor de las actividades, procesos, y
tecnologías que se realicen en función del aprovisionamiento, producción,
elaboración, fraccionamiento, importación y/o exportación, depósito y
comercialización de los productos, sustancias, elementos y materiales
consumidos o utilizados en la medicina humana (artículo 3, incs. a y e).
Que en el marco de la referida competencia, el Decreto Nº
1490/92 confiere a la A.N.M.A.T. atribuciones para autorizar y registrar los
referidos productos, fiscalizar el cumplimiento de las normas sanidad y calidad
establecidas para éstos así como también proceder a la habilitación de las
personas físicas o jurídicas que intervengan en las acciones de
aprovisionamiento, producción, elaboración, fraccionamiento, importación,
depósito y comercialización de los mismos.
Que tales actividades tienen como objetivo primordial
garantizar a la población la eficacia, seguridad y calidad de los productos que
consume.
Que con el fin de llevar a cabo estas acciones de
contralor y las previstas en el artículo 8, inc. n) del Decreto Nº 1490/92,
resulta necesario contar con un modelo que asegure el control de la industria
farmacéutica con uniformidad de criterio, así como también la neutralidad,
simetría y reciprocidad en el tratamiento y aplicación de las normas
regulatorias de la elaboración de medicamentos desde la materia prima hasta el producto
final.
Que en ese entendimiento se dictó la Disposición
A.N.M.A.T. Nº 2819/04, que adoptó las recomendaciones sobre Buenas Prácticas de
Fabricación y Control para Elaboradores, Importadores/Exportadores de
Medicamentos (aprobadas por la Asamblea Mundial de la Salud en 2003), los
informes de la PIC’S (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme): “PE 009-1
(Parte II)” y de la ICH (International Conference on Harmonisation): “Guía
referida a las Buenas Prácticas de Fabricación de Ingredientes Farmacéuticos
Activos”, incluida como ANEXO VI de la citada Disposición como Buenas Prácticas
de Fabricación para Ingredientes Farmacéuticos Activos, cuyo cumplimiento, o el
de la norma que en el futuro pudiera reemplazarla, es obligatorio para los
establecimientos dedicados a la fabricación, elaboración, fraccionamiento,
importación y/o exportación de Ingredientes Farmacéuticos Activos (IFA).
Que teniendo en cuenta la conveniencia de capacitar en
forma continua a los inspectores, y con el objeto de servir como documento de
apoyo —tanto para la autoridad reguladora en las inspecciones como para la
industria farmacéutica— en la verificación y aplicación de las normas de Buenas
Prácticas de Fabricación, resulta conveniente aprobar una “Guía para
Inspectores sobre Buenas Prácticas de Fabricación de Ingredientes Farmacéuticos
Activos”, teniendo en cuenta los lineamientos de la Disposición ANMAT Nº 2819/04
o de la que en el futuro la reemplace.
Que por otra parte, el objeto de las inspecciones que
lleva a cabo esta Administración no es sólo verificar la adecuación de la
empresa a las normas de Buenas Prácticas de Fabricación, sino también
orientarla en la modificación de aquellos procedimientos de producción,
distribución y comercialización que puedan resultar riesgosos para la salud,
promoviendo a través de estas dos tareas principales un impacto positivo en el
aseguramiento de la calidad de los medicamentos.
Que si en su rol de fiscalización de las Buenas Prácticas
de Fabricación esta Administración advirtiera la existencia de deficiencias de
cumplimiento de normas aplicables, en uso de las facultades conferidas por el
artículo 8° inciso ñ) del Decreto Nº 1490/92 y el Decreto Nº 341/92, puede
adoptar las medidas más oportunas y adecuadas para proteger la salud de la
población conforme a la normativa vigente.
Que estimando que las referidas deficiencias pueden
implicar consecuencias de diversa envergadura para las empresas involucradas, y
con el objeto de asegurar la uniformidad de criterios en la aplicación de la
normativa, resulta conveniente que tales deficiencias sean claramente
determinadas, no sean ambiguas y se basen en las regulaciones aplicables.
Que en consecuencia, es indispensable proceder a la
clasificación de las deficiencias de cumplimiento de las normas de Buenas
Prácticas de Fabricación de Ingredientes Farmacéuticos Activos en deficiencias
críticas, mayores y otras deficiencias, adoptándose, a esos fines, un criterio
basado en el riesgo involucrado teniendo en cuenta la naturaleza y el alcance
de deficiencia advertida.
Que finalmente, y con el objeto de garantizar la
transparencia y equidad en los procedimientos seguidos y la proporcionalidad de
las acciones a adoptar, resulta conveniente relacionar cada deficiencia de
cumplimiento con la medida de prevención que corresponderá implementar en cada
caso.
Que, a los efectos de la presente disposición, ha sido
considerado como antecedente el documento de “Clasificación de Deficiencias de
Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación” que como Anexo II forma
parte de la Disposición ANMAT Nº 2372/08.
Que el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección
de Asuntos Jurídicos han tomado la intervención de su competencia.
Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el
Decreto Nº 1490/92 y el Decreto Nº 425/10.
Por ello;
EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE
MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA
DISPONE:
ARTICULO 1° — Apruébase la “Guía para Inspectores sobre
Buenas Prácticas de Fabricación de Ingredientes Farmacéuticos Activos”, que
como Anexo I forma parte integrante de la presente disposición, como
complementaria del Anexo VI de la Disposición ANMAT Nº 2819/04.
ARTICULO 2° — Apruébase la “Clasificación de Deficiencias
de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación de Ingredientes
Farmacéuticos Activos”, que como Anexo II forma parte integrante de la presente
disposición, como complementaria del Anexo VI de la Disposición ANMAT Nº
2819/04.
ARTICULO 3° — Establécese que la presente disposición
entrará en vigencia a partir del día siguiente al de su publicación en el
Boletín Oficial.
ARTICULO 4° — Regístrese; comuníquese a CAEME, COOPERALA,
CILFA, CAPGEN Y CAPDROFAR. Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial
para su publicación. Cumplido, archívese PERMANENTE. — Dr. CARLOS CHIALE,
Interventor, A.N.M.A.T.
ANEXO I
A.N.M.A.T.
ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS,
ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA
|
I.NA.ME.
INSTITUTO NACIONAL DE MEDICAMENTOS
BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION DE INGREDIENTES FARMACEUTICOS ACTIVOS (IFA)
GUIA PARA INSPECTORES
|
A los fines de la presente norma se entenderá por
“PRODUCTO” al material de partida, intermediarios o IFAs que comercialice el
establecimiento.
ANEXO II
CLASIFICACION DE DEFICIENCIAS DE
CUMPLIMIENTO DE LAS BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION PARA ELABORADORES,
IMPORTADORES Y EXPORTADORES DE INGREDIENTES FARMACEUTICOS ACTIVOS
|
Medidas a tomar según las deficiencias observadas:
• CLAUSURA
• CLAUSURA Y RETIRO DEL MERCADO
• INHIBICION
• INHIBICION Y RETIRO DEL MERCADO
• INHIBICION DE LINEA / AREA / LOTE
• INHIBICION DE LINEA / AREA / LOTE Y RETIRO DEL MERCADO
• RETIRO DEL MERCADO
• MEDIDA CORRECTIVA INMEDIATA
• MEDIDA CORRECTIVA MEDIATA
• MEDIDA CORRECTIVA PROGRAMADA
Alcance de las Medidas:
• CLAUSURA: Esta medida se aplicará cuando existan
deficiencias críticas de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación.
La clausura implicará la suspensión total o parcial de las
actividades productivas, de apoyo analítico, y de la comercialización de los
productos que se encuentren en depósito propio y/o de terceros (distribuidoras
inclusive). Puede ameritar el retiro del mercado del producto, del lote
involucrado o de todos los productos que comercializa el establecimiento.
• INHIBICION: Esta medida se aplicará cuando existan
deficiencias mayores de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación.
La inhibición implicará la suspensión total o parcial de
las actividades productivas y de apoyo analítico, pudiendo ameritar el retiro
del mercado del producto, del lote involucrado o de todos los productos que
comercializa el establecimiento. La inhibición podrá ser de toda la planta, o
de uno o más lotes de producto, o bien de una o más líneas productivas o de una
o más áreas.
• RETIRO DEL MERCADO: Se dispondrá teniendo en cuenta el
potencial riesgo sanitario.
• MEDIDA CORRECTIVA INMEDIATA: Son aquellas medidas
correctivas de otras deficiencias de cumplimiento de las Buenas Prácticas de
Fabricación que deben implementarse en un tiempo mínimo, durante el transcurso
de la inspección.
• MEDIDA CORRECTIVA MEDIATA: Son aquellas medidas
correctivas de otras deficiencias de cumplimiento de las Buenas Prácticas de
Fabricación que deben implementarse en un lapso de tiempo no superior a los 30
(treinta) días corridos contados a partir del cierre del acta de inspección.
• MEDIDA CORRECTIVA PROGRAMADA: Son aquellas medidas
correctivas de otras deficiencias de cumplimiento de las Buenas Prácticas de
Fabricación, cuya implementación requiere la presentación de un programa el
cual deberá ser consensuado con la Autoridad Sanitaria.
A los fines de la aplicación de la presente disposición se
adoptan las siguientes definiciones:
• DEFICIENCIA CRITICA: Se entiende por deficiencia critica
de cumplimiento de las BPF a toda deficiencia que pueda afectar en forma
directa la calidad del producto.
• DEFICIENCIA MAYOR: Se entiende por deficiencia mayor de
cumplimiento de las BPF a toda deficiencia que, sin clasificarse como crítica,
pueda derivar en un producto que no cumple con sus especificaciones de calidad
o de comercialización; o a toda deficiencia que indica una falla en los
procedimientos de liberación de lotes; o a una suma de “OTRAS DEFICIENCIAS” que
por sí solas no se clasifiquen como mayores, pero que juntas pueden representar
una deficiencia mayor.
• OTRAS DEFICIENCIAS: Deficiencias de cumplimiento de las
BPF que sin clasificarse como críticas ni como mayores, representan un desvío
de dicha norma.
• PLAN DE VALIDACION: Se entenderá como tal aquel que al
momento de la inspección se encuentre en curso, de acuerdo a su programa y con
un mínimo de 6 (seis) meses de comenzado.
• INCLUIDO EN UN PLAN DE VALIDACION: Se entenderá así a
todo proceso o técnica, cuya validación se encuentre incluida en el Programa
del Plan de Validación.
• PRODUCTO: Se entenderá como tal al material de partida,
intermediarios o IFAs que comercialice el establecimiento.
Medidas
• CLAUSURA: Clausura Total:
a. ADMINISTRACION E INFORMACION GENERAL
- Ausencia de autorización del funcionamiento del
establecimiento por la Autoridad Sanitaria competente.
- Falta de solicitud (inicio de trámite ante la Autoridad
Sanitaria) de inscripción del Director Técnico y del Co Director Técnico,
cuando lo hubiere, ante la
Autoridad Sanitaria competente.
b. GARANTIA DE CALIDAD
- Inexistencia en la empresa de un Programa de Garantía de
Calidad.
- Incumplimiento no justificado de los programas de
Garantía de Calidad de la empresa.
• CLAUSURA Y RETIRO DEL MERCADO:
a. DEPOSITOS
- Productos disponibles para su comercialización sin
previa autorización de la Dirección Técnica o de profesional autorizado por la
misma.
b. DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION: Fórmula maestra:
- Evidencia de adulteración de las órdenes de fabricación.
- Evidencia de adulteración de registros.
c. DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION: Registro de proceso de
lote
- Ausencia de registros de proceso de lotes (batch
records).
d. PRODUCCION: Equipamiento
- Evidencia de contaminación de Materiales de Partida,
intermediarios o IFA con materiales extraños, como grasa, aceites, herrumbre,
partículas o elementos provenientes de los equipos, agentes fumigantes y
rodenticidas.
e. CONTROL DE CALIDAD
- Evidencia de adulteración de datos y/o resultados
analíticos.
- Falta de control de calidad, según especificaciones,
antes de la liberación de los productos terminados para la venta.
- Falta de control de calidad de materiales de partida y
de materiales de envases y empaque.
• INHIBICION:
a. ADMINISTRACION E INFORMACION GENERAL
- Ausencia del Director Técnico, del Co Director Técnico o
del profesional / persona responsable según organigrama estando la planta en
actividad.
b. RECURSOS HUMANOS
- Falta de independencia entre Control de Calidad y
Producción.
- Ausencia de responsable designado (perteneciente a la
empresa o contratado) de higiene y seguridad industrial.
c. INSTALACIONES: Condiciones Generales
- Evidencia de acumulación de residuos / materiales
extraños que indique falta de limpieza en áreas de fabricación.
- Inexistencia de sistema de filtración de aire para
evitar la contaminación del ambiente con materiales de partida y/o intermedios
y/o productos, que pueda generarse durante las actividades de producción.
- Deficiente funcionamiento del sistema de manejo de aire
que puede generar una posible contaminación cruzada.
- Producción de productos diferentes, en forma simultánea
en un mismo ambiente que pueda conducir a mezclas o contaminación cruzada entre
ellos.
- Ausencia de áreas dedicadas y autónomas para la
producción de IFA altamente sensibilizantes tales como por ejemplo penicilinas,
cefalosporinas, ciertas hormonas, IFA citostáticas/citotóxicas, IFA de
naturaleza infecciosa e IFA de alta actividad farmacológica/toxicidad.
- Producción de materiales no farmacéuticos (por ej.
Herbicidas y pesticidas) utilizando las mismas instalaciones y/o equipamiento
usado en la producción de IFA.
- Ausencia de vestuarios generales de planta separados de
las áreas de producción y control y/o falta de provisión de la vestimenta de
trabajo.
- Uso de las instalaciones para fines no autorizados por
la Autoridad Sanitaria competente.
d. SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA
- Calidad de agua reiteradamente fuera de especificaciones
internacionalmente reconocidas para la calidad de agua requerida debido a
deficiente mantenimiento u operación del sistema de tratamiento.
e. DEPOSITOS
- Area de muestreo de materiales de partida no separada o
precauciones insuficientes para prevenir la contaminación y la contaminación
cruzada durante el muestreo de materiales de partida.
- Inadecuadas prácticas de manejo de productos en
cuarentena, rechazados o retirados del mercado que permitan su
comercialización.
- Ausencia de registros de distribución primaria de
productos terminados.
f. DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION
- Falta de registros que evidencien el uso adecuado de
material de acondicionamiento codificado y no codificado (incluyendo el
almacenamiento, distribución, impresión y descarte).
- Falta de identificación propia de materiales en proceso
y de áreas de producción generando una alta probabilidad de mezclas.
- Ausencia de documentación que certifique la inscripción
/ habilitación por parte de la Autoridad Sanitaria competente de los
laboratorios terceristas contratados y los contratos correspondientes.
g. CENTRAL DE PESADAS
- Falta de área físicamente separada para central de
pesadas
- Falta de sistemas para la extracción localizada de
polvos y filtración de aire.
h. PRODUCCION: Productos Segregados
- Falta de independencia y autonomía de áreas de
producción de productos segregados, respecto de otras áreas de producción (ya
sea de productos segregados o no segregados).
- Uso de vestimenta no exclusiva para la elaboración de
estos productos.
i. PRODUCCION: Operaciones
- Falta de plan de validación de procesos de producción.
j. CONTROL DE CALIDAD
- Falta la persona responsable asignada.
- El Departamento de Control de Calidad no es una unidad
distinta e independiente de producción, careciendo del real poder de decisión.
- Para laboratorios de ensayo propios, falta de un
programa de calificación, calibración y mantenimiento de equipos y/o falta de
un programa de preparación y sistema de mantenimiento para estándares y para
soluciones, y/o falta de mantenimiento de registros del cumplimiento de estos
programas.
- Los métodos de control de principios activos no
codificados no están incluidos en el plan de validación.
• INHIBICION Y RETIRO DEL MERCADO:
CONTROL DE CALIDAD
- Falta de un programa y/o procedimiento de reanálisis de
material de partida.
- En las especificaciones para los IFA no se incluye un
control de impurezas y de residuos de solventes.
- La fuente de estándar de referencia primario no está
documentada.
• INHIBICION DE LINEA / AREA / LOTE:
a. INSTALACIONES: Condiciones Generales
- Servicios y sistemas (por ejemplo vapor, gases, aire
comprimido), que puedan afectar la calidad del/los producto/s no incluidos en
un Plan de Calificaciones y/o no monitoreados.
- Ausencia de mantenimiento y de verificación periódica
del sistema de manejo de aire, como ser por ejemplo reemplazo de filtros y
monitoreo de presiones diferenciales.
- La limpieza de equipos y áreas de producción no está
incluida en el plan de validaciones.
- Falta de verificación de limpieza de áreas y equipos,
cuando no ha sido validada.
- Falta de limpieza de áreas entre el procesamiento de
distintos productos.
- Falta de limpieza entre el procesamiento de distintos
lotes del mismo producto, elaborados en días sucesivos, no avalado el lapso
mayor por una validación de limpieza.
- Instalaciones y servicios con evidente falta de
limpieza, ubicadas directamente encima de productos expuestos o de los equipos
de manufactura.
- Pisos, paredes y cielorrasos, en áreas de manufactura,
con evidencia de falta de limpieza.
- Existencia de drenajes en las áreas de elaboración
aséptica y llenado aséptico.
- Temperatura, humedad y/o condiciones de iluminación no
controladas o monitoreadas cuando se requiere y/o fuera de especificaciones.
b. SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua Purificada
- No se hacen ensayos microbiológicos los días de uso o
con una frecuencia establecida debidamente validada en el caso de sistemas de
producción de agua purificada continuos.
- No se hacen ensayos microbiológicos los días de uso en
el caso de sistemas de producción de agua purificada no continuos.
- No se hacen ensayos físicoquímicos codificados en
farmacopeas F.E., USP, en la FA actualizada o según métodos alternativos
validados para la liberación de cada lote, en el caso de sistemas de producción
de agua purificada no continuos.
- No se hacen análisis físicoquímicos diarios o con una
frecuencia establecida según las metodologías establecidas por las ediciones
vigentes de la F.E. o USP, o actualizada de la FA, o según métodos alternativos
validados, en el caso de sistemas de producción de agua purificada continuos.
- Distribución de agua purificada a través de cañerías de
material no sanitario.
c. SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua Purificada
Estéril
- Falta de mantenimiento de los sistemas de obtención de
agua purificada estéril.
- Sistemas de obtención agua purificada estéril no acorde
a lo codificado en las metodologías establecidas por las ediciones vigentes de
la FE o USP, o actualizada de la FA.
- Utilización del agua purificada estéril conservada más
allá de la jornada de trabajo sin haberse mantenido a más de 70 °C o a menos de
4 °C y con recirculación constante por un anillo hasta los puntos de uso.
- Ausencia de plan de validación del almacenamiento a esa
temperatura (más de 70 °C o a menos de 4 °C).
- No se hacen ensayos microbiológicos en los días de uso o
con una frecuencia establecida debidamente validada en el caso de sistemas de
producción de agua purificada estéril continuos.
- No se hacen ensayos microbiológicos de cada lote en el
caso de sistemas de producción no continuos de agua purificada estéril.
- No se hacen ensayos físicoquímicos codificados en las
ediciones vigentes de farmacopeas (FE, USP, o FA actualizada) o según métodos
alternativos validados para la liberación de cada lote, en el caso de sistemas
de producción no continuos de agua purificada estéril.
- No se hacen análisis físicoquímicos los días de uso
según las metodologías codificadas en las ediciones vigentes de la FE o USP, o
actualizada de la FA, o según métodos alternativos validados, en el caso de
sistemas continuos de producción de agua purificada estéril.
- Revalidación inadecuada de los sistemas de obtención de
agua purificada estéril luego de efectuar cambios que puedan afectar la calidad
de la misma.
d. SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua para Inyectables
- Falta de mantenimiento de los sistemas de obtención de
agua para inyectables.
- Sistemas de obtención de agua para inyectables no acorde
a lo codificado en las metodologías establecidas por las ediciones vigentes de
la FE o USP, o actualizada de la FA.
- Utilización del agua para inyectables conservada más
allá de la jornada de trabajo sin haberse mantenido a más de 70 °C o a menos de
4 °C y con recirculación constante por un anillo hasta los puntos de uso.
- Ausencia de plan de validación del almacenamiento a esa
temperatura (más de 70 °C o a menos de 4 °C).
- No se hacen ensayos microbiológicos y de endotoxinas en
los días de uso o con una frecuencia establecida debidamente validada en el
caso de sistemas de producción de agua para inyectables continuos.
- No se hacen ensayos microbiológicos y de endotoxinas de
cada lote en el caso de sistemas de producción no continuos de agua para
inyectables.
- No se hacen ensayos físicoquímicos codificados en las
ediciones vigentes de farmacopeas (FE, USP, o FA actualizada) o según métodos
alternativos validados para la liberación de cada lote, en el caso de sistemas
de producción no continuos de agua para inyectables.
- No se hacen análisis físicoquímicos los días de uso
según las metodologías codificadas en las ediciones vigentes de la FE o USP, o
actualizada de la FA, o según métodos alternativos validados, en el caso de
sistemas de producción de agua para inyectables continuos.
- Revalidación inadecuada de los sistemas de obtención de
agua para inyectables luego de efectuar cambios que puedan afectar la calidad
de la misma.
e. CENTRAL DE PESADAS
- Falta de adecuación de la temperatura, humedad,
iluminación especial si lo requieren las drogas manipuladas.
f. DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION: Registro de Proceso de
Lote
- Falta de PON que establezca medidas para garantizar la
trazabilidad de cada lote, en caso de fabricarse simultáneamente diferentes
lotes del mismo producto en una misma área.
- Falta de liberación de equipos y áreas de producción
entre distintas elaboraciones o liberaciones no documentadas.
- Falta de control de los instrumentos críticos de
medición o falta de documentación de esos controles.
- Reprocesamiento o retrabajo no contemplados en PON de
desvíos.
g. PRODUCCION: Equipamiento
- El equipamiento utilizado en operaciones de fabricación
complejas o de productos críticos, no está incluido en el plan de
calificaciones.
- Coexistencia de equipos en una misma área cuando los
procesos son abiertos.
- Los materiales empleados en la construcción de los
equipos no son compatibles con los principios activos que entran en contacto
con ellos.
- Falta de limpieza de elementos de manipulación de
drogas.
- El equipamiento para producción es de características no
sanitarias (material poroso, de difícil limpieza, liberador de partículas,
etc.).
h. PRODUCCION: Operaciones
- La transferencia de graneles/semielaborados entre etapas
de producción no se realiza de forma de evitar la contaminación de los mismos.
- Los equipos como estufas de secado, etc. contienen más
de un producto al mismo tiempo con posibilidad de contaminación / cruzada o
mezcla.
- Realización de actividades ajenas a la fabricación en
áreas de fabricación.
- Realización de actividades de fabricación en áreas
ajenas a ese fin.
- Existencia de recipientes abiertos, fuera de las áreas
de producción, conteniendo producto semielaborado.
i. PRODUCCION: IFA no Estériles
- Falta de monitoreo microbiológico y ambiental en áreas
donde se elaboran productos no estériles cuando el producto lo requiere.
j. PRODUCCION: IFA Estériles
- Operaciones de llenado aséptico realizadas luego de
pruebas de llenado aséptico con medio de cultivo, en las condiciones normales
de trabajo, con resultados no satisfactorios.
- Ciclos de esterilización basados en probabilidad de
supervivencia microbiana no validada.
- Sistemas de obtención de agua para inyectables no
validados y/o con reiterada evidencia de recuentos microbiológicos y/o valores
de endotoxinas fuera de especificaciones sin registro de acciones correctivas
tomadas.
- Falta de pruebas de llenado aséptico con medio de
cultivo, en las condiciones normales de trabajo y siempre que sea técnicamente
factible, para demostrar la validación de las operaciones de llenado aséptico.
- Ambientes no clasificados y no controlados y falta de
monitoreo de microorganismos viables durante la elaboración de productos de
llenado aséptico.
- Programa de sanitización / desinfección faltante o
incompleto o existencia de desvíos microbiológicos sostenidos.
- Falta de esterilización de los envases para productos
oftálmicos.
- Interpretación errónea de los resultados del llenado con
medios de cultivo o no realización de estos ensayos.
- En las áreas de ambiente controlado la vestimenta no es
la exigida para cada grado de aire.
- Número insuficiente de unidades llenadas durante el
llenado con medios de cultivo.
- El llenado con medios de cultivo no simula operaciones
reales.
- En las pruebas de llenado aséptico, no está demostrada
la capacidad del medio para favorecer el desarrollo de un amplio espectro de
microorganismos.
- No se realiza el ensayo de endotoxinas en el agua para
inyectables utilizada en el enjuague final de envases primarios y componentes
cuando dichos envases y componentes no son luego despirogenados.
- Falta de registradores continuos de tiempo y temperatura
en los equipos de despirogenado.
- Falta de área separada para el lavado, esterilización y
despirogenado de envases primarios.
- En las máquinas lavadoras de envases primarios vacíos,
no se utiliza agua para inyectables, al menos para el último enjuague.
- Falta de validación de los ciclos de despirogenado.
- Uso de vestimenta no exclusiva en las áreas de ambiente
controlado.
- El ingreso del personal al área de llenado no se realiza
a través de acceso directo desde el vestuario para áreas limpias.
- En los ciclos de esterilización se usa vapor que
contiene aditivos en un nivel tal que puede ser causa de contaminación del
producto o de los equipos.
- El agua utilizada en los autoclaves para el enfriamiento
mediante lluvia contiene aditivos en un nivel tal que puede ser causa de
contaminación del producto o de los equipos.
- Falta de monitoreo microbiológico y ambiental en áreas
donde se elaboran IFA estériles.
- Falta de monitoreo microbiológico y ambiental en cada
operación aséptica.
- Volumen insuficiente de las muestras de aire tomadas
para la clasificación de áreas metodología de muestreo inadecuada.
- Instalaciones o equipos no mantenidos para minimizar
contaminación / generación de partículas.
- Las áreas de ambiente controlado no cumplen con la
clasificación exigida.
- Falta de inyección de aire filtrado en los vestuarios de
las áreas de ambiente controlado.
- El vapor utilizado en la esterilización no es
monitoreado para asegurar que no contiene aditivos en cantidad tal que sea
fuente de contaminación del producto o de los equipos.
- Falta de PON que establezca el número máximo de personal
que puede estar presente en Areas Limpias y asépticas mientras están en
operación.
- La cantidad de personal en las áreas limpias y
asépticas, mientras están en operación, supera al especificado en el PON.
- Incorporación de gases, sin previo paso por filtro
esterilizante, a soluciones esterilizadas.
k. CONTROL DE CALIDAD
- Para laboratorios de ensayo contratados, falta de un
programa de calificación, calibración y mantenimiento de equipos y/o falta de
un programa de preparación y sistema de mantenimiento para estándares y para
soluciones, y/o falta de mantenimiento de registros del cumplimiento de estos
programas, en todos los casos aquellos que involucren a los ensayos
contratados.
I. GARANTIA DE CALIDAD
- Revalidación de cualquier proceso que ha sufrido una
modificación crítica que pueda influir en la reproducibilidad del mismo y/o en
la calidad del producto final, no incluido en el plan de validaciones.
II. GARANTIA DE CALIDAD: Estabilidad
- Inexistencia de un programa de seguimiento de
estabilidad de los IFA comercializados.
• INHIBICION DE LINEA / AREA / LOTE Y RETIRO DEL MERCADO:
a. DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION: Fórmula/Orden Maestra
- Falta de Fórmula Maestra.
- Fórmula maestra no actualizada y/o no autorizada por el
Director Técnico y Garantía de Calidad para cada producto y tamaño de lote a
fabricarse.
- No emisión de órdenes de producción o existencia de
órdenes de producción no coincidentes con las fórmulas maestras según Disposición
2819/04 y sus actualizaciones.
b. DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION: Registro de Proceso de
Lote
- El batch record muestra significativos errores de
cálculo.
- Cambios en las operaciones críticas no incluidos en el
plan de validación o información no disponible.
- Cambios en las operaciones críticas (comparados con los
documentos de producción maestra) no aprobados por Garantía de Calidad y
Dirección Técnica, o no documentados.
- Desviaciones no documentadas durante las elaboraciones.
- Desviaciones no aprobadas por Garantía de Calidad y/o
Dirección Técnica.
- Discrepancias en los rendimientos y conciliaciones no
investigadas.
- No se documentan adecuadamente el uso de materiales
recuperados (Ej. Solventes).
c. DEPOSITOS
- Falta de recaudos para el depósito y/o embalaje de
productos terminados que requieran cadena de frío.
- Distintos lotes de materia prima ingresados al mismo
tiempo y no muestreados y analizados independientemente.
- Productos terminados liberados para su uso y elaborados
con materias primas vencidas.
- Productos terminados liberados para su uso y elaborados
con materias primas con fecha de reanálisis vencida.
- Los registros de lotes de mezclado no permiten
trazabilidad retrospectiva hacia los lotes individuales que dieron origen a la
mezcla.
- Los intermediarios necesarios para procesos posteriores
no se almacenan bajo condiciones que aseguren su aptitud de uso.
- No se cuenta con un perfil de impurezas que permita
comparar el lote reelaborado con los lotes obtenidos por el proceso
establecido.
d. INSTALACIONES: Condiciones Generales
- Mal funcionamiento del sistema de manejo de aire con
evidencia de contaminación cruzada.
- Areas y/o equipos de manufactura con evidencia de
contaminación (polvos, hongos, restos de producciones anteriores, etc.).
- Daños (agujeros, grietas o descascaramiento de pintura)
en paredes, piso y/o cielorrasos de áreas de manufactura en los cuales el
producto está expuesto.
e. SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua Purificada
- Etapas de aislamiento y purificación final de IFA no
estéril, pero que será utilizada en la elaboración de productos estériles no
inyectables, con calidad de agua menor que agua purificada.
f. SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua Purificada
Estéril
- Etapas de aislamiento y purificación final de IFA
estéril, que no será utilizado en la elaboración de productos inyectables, con
calidad menor que la de agua purificada estéril.
g. SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua para Inyectables
- Etapas de aislamiento y purificación final de IFA
estéril o no estéril, destinado a la producción de un medicamento inyectable,
con calidad de agua menor que la de agua para inyectables.
- Etapas de aislamiento y purificación final de IFA
estéril y apirógeno, con calidad de agua menor que la de agua para inyectables.
h. PRODUCCION: IFA Estériles
- Ausencia de ensayo de hermeticidad de contenedores de
IFA estériles.
- Cada carga de estilización del IFA envasado no es
considerada como un lote separado para el ensayo de esterilidad.
i. CONTROL DE CALIDAD:
- Producto terminado liberado para su uso, con control de
calidad incompleto o con resultados de análisis que no se ajustan a las
especificaciones establecidas.
- Uso de materiales de partida sin autorización de control
de calidad.
• RETIRO DEL MERCADO:
a. PRODUCCION: Operaciones
- La información impresa o codificada en los envases
primarios del lote de producción no es legible y/o se destiñe y/o se borra con
facilidad por manipuleo.
- Falta de número de lote y fecha de vencimiento en los
envases primarios de los productos terminados.
b. CONTROL DE CALIDAD
- Número de muestras para ensayo de esterilidad inferior
al definido en la edición vigente de la Farmacopea Argentina o de las
farmacopeas reconocidas internacionalmente (FE, USP).
- Falta de control de calidad individual de lotes y/o
sub-lotes de producción.
- Productos que caen fuera de especificaciones dentro de
su período de vida útil.
- No se realiza control de calidad en laboratorio propio,
en el país, de IFA importados según legislación vigente.
c. GARANTIA DE CALIDAD
- Desviaciones no investigadas ni documentadas de
conformidad con procedimientos escritos.
d. GARANTIA DE CALIDAD: Estabilidad
- No son tomadas acciones cuando los productos ya
liberados para su comercialización caen fuera de especificaciones dentro de su
período de vida útil.
- No existen programas de seguimiento de estabilidad
relacionados con cambios en la manufactura (formulación y/o cambios críticos en
los métodos de elaboración) y/o en los materiales de acondicionamiento
primarios.
• MEDIDA CORRECTIVA INMEDIATA:
a. RECURSOS HUMANOS
- Falta de organigrama.
- De recurrirse a consultores, asesores de manufactura y
control de intermediarios No se llevan registros de nombre, dirección y
calificaciones del consultor, y tipo de servicio provisto por éste.
b. INSTALACIONES: Condiciones Generales
- Drenajes de piso sin rejillas o tapas.
- Salidas para líquidos y gases sin identificar.
- No existencia de normas o PON para limitar el ingreso de
personas no autorizadas a áreas restringidas.
- No cumplimiento de las normas o PON para limitar el
ingreso de personas no autorizadas a áreas restringidas.
- Falta de orden y/o higiene en baños y vestuarios.
c. SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA
- Falta de controles del agua potable
- Falta de PON de mantenimiento y/o de procedimiento de
manejo de sistema de agua.
d. DEPOSITOS
- Cuarentena física o informatizada accesible a personal
no autorizado.
- Area de cuarentena física no bien demarcada y/o no
respetada si no se dispone de un sistema de cuarentena informatizada.
- Falta de verificación, según PON, en el ingreso de
materiales.
- Incompleta identificación de materiales de
acondicionamiento primario y secundario, materiales de partidas, productos
intermediarios e IFA finales.
- Presencia de IFA vencidas junto a aquellas disponibles
para la venta.
- Existencia de material de envase/empaque obsoleto o
fuera de validez no aislado e identificado.
- Falta dentro del depósito de sectores con separación
física real, seguridad y acceso restringido para IFA psicotrópicas y
estupefacientes.
e. DEVOLUCIONES
- No existe PON para el manejo de productos devueltos.
f. DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION:
- Falta rotulación de las drogas pesadas o medidas que
incluya nombre o código de la materia prima y nombre o código del producto al
que se destina.
- Tiempo de retención de registros de proceso de lotes
menor a un año después de la fecha de vencimiento del producto.
- Registros de programas de limpieza y sanitización
incompletos.
- Correcciones en la documentación, realizadas con
corrector o goma de borrar y/o sin registro de fecha y firma.
- Fórmulas maestras verificadas por personal no
autorizado.
- Cambios no autorizados en los tamaños de lote.
- Desvíos durante el acondicionamiento no investigados por
personal calificado.
g. PRODUCCION: Equipamiento
- Equipamiento defectuoso o fuera de uso inadecuadamente
rotulado o no retirado del área.
- Los equipos limpios no están protegidos contra la
contaminación.
- Falta de programa de calibración de equipos de medida
automáticos, mecánicos o electrónicos.
- Falta de bitácora de uso de equipos (log books).
- Equipos ubicados en el exterior sin la debida protección
del material.
h. PRODUCCION: Operaciones
- Existencia de envases primarios sobrantes codificados
con número de lote y/o fecha de vencimiento no aislados ni identificados.
- Acceso a los vestuarios específicos de áreas de
producción/ fraccionamiento sin la vestimenta protectora de planta.
i. PRODUCCION: IFA Estériles
- Falta de evidencia documentada de destrucción de
material descartado (materiales de envase y empaque, etc.).
j. CONTROL DE CALIDAD
- Almacenamiento de muestras fuera de sus especificaciones
de conservación.
- Utilización en producción de lotes de materiales de
partida sin autorización de Control de Calidad.
- Especificaciones incompletas y/o no aprobadas por
Garantía de Calidad y/o Dirección Técnica.
- Ausencia de ensayos de materiales de acondicionamiento,
sin que se haya calificado a los proveedores.
- No se guardan muestras de retención de IFA terminados
y/o de Materiales de partida.
• MEDIDA CORRECTIVA MEDIATA:
a. ADMINISTRACION E INFORMACION GENERAL
- Falta de concordancia entre la estructura edilicia
observada y el plano aprobado por la Autoridad Sanitaria competente.
b. INSTALACIONES: Condiciones Generales
- La distancia entre equipos y paredes es insuficiente
para permitir la limpieza.
- La base de los equipos inmóviles no está debidamente
fijada a puntos de apoyo.
- Ausencia de Programa de Sanitización escrito aunque las
instalaciones se observan en adecuadas condiciones de limpieza.
- Programa escrito de sanitización incompleto aunque las
instalaciones se observan en estado de limpieza aceptable.
- Ausencia de prevención contra la entrada y/o
proliferación de roedores, insectos, aves u otros animales.
- Si bien se observan daños en superficies, los productos
no se encuentran directamente expuestos a las mismas (ej. pared de depósito de
producto terminado con pintura descascarada).
- Falta de mantenimiento en baños y vestuarios.
c. SISTEMAS E INSTALACIONES DE AGUA: Agua Purificada
- No uso de agua potable (como calidad mínima) para el
enjuague final de los equipos usados en la elaboración de IFA no estériles y de
IFA destinados a la producción de medicamentos estériles.
- Falta de mantenimiento de los sistemas de obtención de
agua purificada, con calidad de agua dentro de especificaciones.
d. RETIRO DE IFA DEL MERCADO
- Falta de PON que establezca el sistema de retiro de
productos del mercado o bien el procedimiento no contempla la obligación de
comunicación inmediata a la Autoridad Sanitaria competente.
e. DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION
- Manipulación de materias primas realizada por personas
no autorizadas.
- Falta de procedimiento escrito para las operaciones de
acondicionamiento.
f. PRODUCCION: Equipamiento
- Los reactores para la elaboración de líquidos y
semisólidos no tienen diseño/material sanitario.
g. PRODUCCION: IFA Estériles
- Falta de PON para el control microbiológico de áreas
limpias.
- No es tenida en cuenta la carga microbiana para la
validación de los ciclos de esterilización.
- Lapsos de tiempos entre limpieza, esterilización, uso de
componentes, contenedores y equipos, no incluidos en el programa de
validaciones.
h. CONTROL DE CALIDAD
- No existen PON para el muestreo, inspección y ensayo de
materiales.
i. GARANTIA DE CALIDAD
- Ausencia de un sistema de control de cambios.
- Validación incompleta de metodologías de análisis no
codificadas.
- Falta de programa de autoinspecciones, o programa de
autoinspecciones que no abarca todas las secciones de GMP o falta de registros
o con registros incompletos.
- No existe un sistema para el manejo de quejas y
reclamos.
- Programa de ensayo reducido puesto en práctica sin
calificación de proveedores.
- Calificación de proveedores no documentada.
• MEDIDA CORRECTIVA PROGRAMADA:
a. RECURSOS HUMANOS
- Ausencia de programa y registro de capacitación del
personal en BPFyC.
b. INSTALACIONES: Condiciones Generales
- El personal utiliza puertas de acceso directo del
exterior hacia áreas de producción y/o empaque.
c. DOCUMENTACION DE LA PRODUCCION
- Procedimientos escritos incompletos para manejo de
materiales y productos.
- Procedimientos incompletos para las operaciones de
empaque.
d. PRODUCCION: Equipamiento
- Uso de equipos menores no calificados para la
manufactura de productos no críticos.
e. CONTROL DE CALIDAD
- Falta de ensayos de identificación, realizados por el
titular del producto, sobre los remanentes de materiales de partida luego de su
uso por terceros.
f. GARANTIA DE CALIDAD: Estabilidad
- No se sigue el programa de seguimiento de estabilidad de
productos comercializados.
- No se controlan todos los parámetros que pueden ser
afectados por la estabilidad del producto.
g. GARANTIA DE CALIDAD: Auditoría a Proveedores
- Falta de programa de calificación de proveedores de
material de partida inactiva y de materiales de acondicionamiento.