Disposición 4394-2013
Bs. As., 15/7/2013
VISTO el Expediente Nº 1-47-2629-12-3 del Registro de
esta Administración Nacional, la Ley Nº 16.463, sus Decretos Reglamentarios
Nros. 9.763/64, 150/92 y 177/93, la Ley 24.766, las Resoluciones Conjuntas
Nros. 988/92 (Ex - M.E y O. y S.P.) y 748/92 (Ex - M.S. y A.S.), las
Disposiciones ANMAT Nros. 3185/99, 6677/10 y sus complementarias, y
CONSIDERANDO:
Que el artículo 1° de la Ley 16.463 establece que “quedan
sometidos a la presente ley y a los reglamentos que en su consecuencia se
dicten, la importación, exportación, producción, elaboración, fraccionamiento,
comercialización o depósito en jurisdicción nacional o con destino al comercio
interprovincial de las drogas, productos químicos, reactivos, formas
farmacéuticas, medicamentos, elementos de diagnóstico, y todo otro producto de
uso y aplicación en medicina humana y las personas de existencia visible o
ideal que intervengan en dichas actividades”.
Que el artículo 2° de la citada ley establece que las
actividades mencionadas sólo podrán realizarse previa autorización y bajo el
contralor de la autoridad sanitaria, en establecimientos por ella habilitados y
bajo la dirección técnica del profesional universitario correspondiente; todo
ello en las condiciones y dentro de las normas que establezca la reglamentación,
atendiendo a las características particulares de cada actividad y a razonables
garantías técnicas en salvaguarda de la salud pública y de la economía del
consumidor.
Que asimismo el artículo 3º del mencionado cuerpo legal
prescribe que los productos comprendidos en la citada ley deberán reunir las
condiciones establecidas en la Farmacopea Argentina, y en caso de no figurar en
ella, las que surgen de los patrones internacionales y de los textos de
reconocido valor científico, debiendo a la vez ser inscriptos por ante esta
Administración Nacional de conformidad a lo establecido en el Decreto Nº 150/92
(T.O. 1993).
Que el artículo 1° del Decreto Nº 9763/64, reglamentario
de la Ley 16.463, establece que el ejercicio del poder de policía sanitaria referido
a las actividades indicadas en el artículo 1° de la mentada ley, y a las
personas de existencia visible o ideal que intervengan en las mismas, se hará
efectivo por el Ministerio de Asistencia Social y Salud Pública de la Nación
(hoy Ministerio de Salud), en las jurisdicciones que allí se indican.
Que por su parte el Decreto Nº 1490/92, crea esta
Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT),
como organismo descentralizado de la Administración Pública Nacional, con un
régimen de autarquía financiera y económica, con jurisdicción en todo el
territorio nacional, asumiendo dichas funciones.
Que el advenimiento de principios activos cada vez más
eficaces, así como la existencia de medicamentos similares y las características
farmacocinéticas de ciertas drogas, han generado la necesidad de adoptar
medidas en aras de la protección de la salud de la población.
Que en ese marco y en pos de mejorar la calidad de los
medicamentos, se abordó la problemática en torno a la forma de encarar
cualitativa y cuantitativamente los ensayos de bioequivalencia en seres
humanos, todo ello respetando lo establecido en la Disposición ANMAT Nº
6677/10, la cual aprueba el Régimen de Buena Práctica Clínica para Estudios de
Farmacología Clínica.
Que en tal sentido y luego de un exhaustivo análisis de
todas las variables posibles esta Administración adoptó el criterio para la
exigencia de dichos estudios teniendo en cuenta el riesgo sanitario de cada
droga, dictando al efecto la Disposición ANMAT Nº 3185/99, por la que se
aprueban las recomendaciones técnicas para la realización de estudios de
bioequivalencia.
Que los estudios de bioequivalencia comprenden tres
etapas sucesivas: clínica, analítica y estadística.
Que la etapa analítica es altamente crítica, dado que con
los resultados obtenidos en dicha etapa se realizará el análisis estadístico
sobre el cual se tomará la decisión de aceptación o no de bioequivalencia entre
el producto en estudio y el producto de referencia.
Que por ende los Centros que participen en estos estudios
deberán adecuarse a las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) de manera de
generar resultados técnicamente válidos.
Que por Disposición ANMAT Nº 4844/05 se aprobó la
normativa aplicable a la etapa analítica para la realización de los Estudios de
Biodisponibilidad/Bioequivalencia, que se incorporó como Anexo XII de la
Disposición ANMAT Nº 2819/04 (la cual aprueba los lineamientos generales de
Buenas Prácticas de Fabricación para Elaboradores, Importadores/Exportadores de
Medicamentos).
Que el aseguramiento integral de la calidad de los
estudios de bioequivalencia constituye un elemento crucial para acreditar la
confianza en la exactitud, validez y credibilidad de los resultados obtenidos.
Que es necesario asegurar la calidad de los
procedimientos a ser seguidos por los Centros interesados en llevar a cabo la
etapa analítica de los Estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia.
Que a los fines de asegurar la calidad de los
procedimientos técnicos, operacionales y científicos en el cumplimiento de la
etapa analítica de los Estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia de
Especialidades Medicinales se hace necesario el dictado la presente Normativa
de Buenas Prácticas de Laboratorio en los Centros Bioanalíticos, que
complemente la aplicable a la etapa analítica de estos estudios contemplada en
la Disposición 4844/05.
Que asimismo, siendo que el Anexo I de la presente modifica
los puntos 1 a 13 del Anexo XII de la Disposición ANMAT 2819/04, corresponde
derogar los aludidos puntos.
Que el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección
de Asuntos Jurídicos han tomado la intervención de su competencia.
Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por
los Decretos Nros. 1490/92 y 425/10.
Por ello,
EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE
MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA
DISPONE:
ARTICULO 1° — Apruébase la NORMATIVA DE BUENAS PRACTICAS
DE LABORATORIO APLICABLE A LOS CENTROS BIOANALITICOS PARA ESTUDIOS DE
BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA, que figura como Anexo I de la presente
Disposición y forma parte integrante de la misma.
ARTICULO 2° — La normativa aprobada por el artículo 1° de
la presente Disposición será complementaria de lo establecido en el Anexo XII
de la Disposición ANMAT Nº 2819/04 incorporado por su similar Nº 4844/05,
respecto de la etapa analítica para la realización de Estudios de
Biodisponibilidad/Bioequivalencia.
ARTICULO 3° — Deróganse los puntos 1 a 13 del Anexo XII de la Disposición ANMAT Nº 2819/04 incorporado por su similar Nº 4844/05,
respecto de la etapa analítica para la realización de Estudios de
Biodisponibilidad/Bioequivalencia.
ARTICULO 4° — Establécese que en caso de incumplimiento
de la presente normativa esta ANMAT podrá rechazar el centro bioanalítico
propuesto, suspender la etapa bioanalítica o rechazar los resultados de la
etapa bioanalítica del estudio, según el caso, sin perjuicio de otras acciones
que pudieran corresponder.
ARTICULO 5° — La presente Disposición entrará en vigencia
a partir del día siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial.
ARTICULO 6° — Regístrese, comuníquese a las Cámaras y
demás Entidades Profesionales y a quienes corresponda. Dése a la Dirección
Nacional del Registro Oficial para su publicación. Cumplido, archívese
PERMANENTE. — Dr. CARLOS CHIALE, Interventor, A.N.M.A.T.
ANEXO I
NORMATIVA DE BUENAS PRACTICAS DE LABORATORIO APLICABLE A
LOS CENTROS BIOANALITICOS PARA ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD / BIOEQUIVALENCIA,
INDICE
1. OBJETIVO
2. ALCANCE
3. DEFINICIONES
4. REQUERIMIENTOS
4.1- Documentación correspondiente a Información General
4.2- Documentación correspondiente a Garantía de Calidad
4.3- Infraestructura e Instalaciones
4.4- Muestras
4.4.1- Tubos de muestreo y análisis
4.4.2- Identificación
4.4.3- Transporte
4.4.4- Recepción
4.4.5- Almacenamiento
4.4.6- Procesamiento
4.4.7- Re-análisis
4.4.8- Descarte
4.5- Sustancias patrones
4.6- Reactivos y Solventes
4.7- Soluciones
4.8- Material de vidrio
4.9- Equipamiento
4.9.1- HPLC y otros equipos destinados a la cuantificación
4.9.2- Freezers y heladeras
4.9.3- Sistema de agua utilizado para los ensayos
4.9.4- Pipetas automáticas
4.9.5- Balanzas analíticas
4.9.6- Peachímetro
4.9.7- Centrífugas
4.9.8- Termómetros
4.9.9- Sistema de evaporación de muestra
4.9.10- Campana de extracción
4.10- Residuos
4.11- Bioseguridad
4.12- Métodos bioanalíticos
4.12.1- Validación del método bioanalítico
4.12.2- Aplicación del método bioanalítico
4.12.3- Criterios de aceptación de la serie analítica
4.12.4 - Integración
4.13- Manejo de Resultados
4.14- Archivo de Documentación
5. GLOSARIO
1. OBJETIVO
La presente normativa tiene el objetivo de establecer los
requerimientos administrativos, estructurales y funcionales de los Centros
interesados en llevar a cabo la etapa analítica de los Estudios de
Biodisponibilidad/Bioequivalencia (BD/BE) de Especialidades Medicinales,
adecuándose a las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL).
2. ALCANCE
Esta normativa es aplicable a las instituciones
responsables de la etapa bioanalítica de los estudios de
Biodisponibilidad/Bioequivalencia de Especialidades Medicinales.
3. DEFINICIONES
A los fines de la presente normativa se entiende por:
Centro bioanalítico para estudios de
Biodisponibilidad/Bioequivalencia de Especialidades Medicinales: institución
que realizará la etapa bioanalítica de los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia
de especialidades medicinales, responsabilizándose técnicamente por la
veracidad de los datos e información de todos los procesos. Dichos centros
deben contar con suficiente espacio e infraestructura para el desarrollo de los
ensayos. Además, deben tener áreas separadas para la realización de actividades
específicas a los fines de prevenir la posibilidad de cualquier tipo de
contaminación, incluyendo la contaminación cruzada, y mezcla de las muestras
durante la preparación y análisis de las mismas.
Responsable de la etapa bioanalítica: persona física
calificada por su formación profesional, capacitación y experiencia, quien será
responsable de la correcta ejecución y/o coordinación de la etapa bioanalítica.
4. REQUERIMIENTOS
4.1- Documentación correspondiente a Información General
El Centro Bioanalítico debe contar con la siguiente
documentación administrativa, la cual se debe encontrar permanentemente
actualizada y a disposición de la autoridad sanitaria cuando la misma lo requiera:
• Certificado de Habilitaciones correspondientes, emitido
por la autoridad de aplicación, para la obtención y el manejo de muestras
biológicas.
• Datos del Representante Legal del Centro Bioanalítico.
• Datos del profesional que actuará como Director Técnico.
• Capacidad operacional (cantidad de estudios por mes).
• Validaciones y resultados del total de estudios
realizados a la fecha.
• Organigrama (cantidad de personas, definición de roles,
responsabilidad y autoridad de los cargos).
• Diagrama de Flujo de trabajo para los estudios de BD/BE.
• Curriculum vitae de los responsables del Centro.
• Listado del personal, profesión y función.
• Listado de equipos, instrumentos y aparatos.
• Documentos de compras
• Contratos con terceros
• Planos aprobados
4.2- Documentación correspondiente a Garantía de Calidad
El Centro debe establecer y mantener un Sistema de
Calidad, contando con personal responsable para su implementación. Debe
documentar sus políticas, procesos, procedimientos e instrucciones para
asegurar la calidad. La documentación usada en el Sistema de Calidad debe ser
comunicada a todo el personal, entendida e implementada.
El Centro debe contar con la siguiente documentación:
• Manual de calidad.
• Programa de capacitación del personal (cronograma y
registro de capacitaciones generales y específicas para la tarea a desempeñar,
evaluaciones).
• Manual de seguridad e higiene.
• Acreditaciones (si presenta).
• Registro de controles de calidad internos y externos.
• Programa anual/semestral de calibración, según
corresponda.
• Certificados de análisis, verificación y/o calificación
según corresponda.
• Cuaderno de analista.
• Procedimientos Operativos Estandarizados (POEs):
- Generales del Centro Bioanalítico.
- Particulares para los estudios de BD/BE:
1. Transporte y recepción de muestras. Criterios de
rechazo.
2. Identificación de muestras.
3. Almacenamiento de muestras.
4. Procesamiento de muestras.
5. Análisis de muestras.
6. Descarte de muestras.
7. Uso, mantenimiento y calibración del HPLC y otros
equipos destinados a la cuantificación.
8. Adecuación de sistemas cromatográficos.
9. Codificación de secuencias de análisis.
10. Verificación e integración de los cromatogramas.
11. Re-inyección y Re-análisis de muestras.
12. Uso, mantenimiento y almacenamiento de columnas
cromatográficas.
13. Uso, mantenimiento y calibración de balanzas
analíticas.
14. Uso, mantenimiento y calibración de peachímetro.
15. Uso, mantenimiento y registro de temperatura de
freezers y heladeras.
16. Uso, mantenimiento y calibración de pipetas
automáticas.
17. Uso y mantenimiento de centrífuga.
18. Uso y mantenimiento del sistema de evaporación de
muestras.
19. Preparación, rotulado, uso y almacenamiento de
soluciones valoradas, reactivos y solventes.
20. Uso, mantenimiento y limpieza del equipo productor de
agua. Controles realizados al agua y frecuencia de dichos ensayos.
21. Verificación, calidad y calibración periódica del
material de vidrio.
22. Lavado del material de laboratorio.
23. Identificación, conservación y registro de
estándares.
24. Validación de métodos bioanalíticos.
25. Estabilidad de fármacos en fluidos biológicos.
26. Desinfección y descarte de material biológico y no
biológico.
27. Bioseguridad y protección individual.
28. Uso del cuaderno del analista.
29. Almacenamiento de la documentación.
30. Programa de auditorías internas y tratamiento de no
conformidades.
31. Programa de auditorías externas.
Los documentos deben revisarse regularmente y mantenerse
actualizados. Cuando un documento haya sido revisado, debe existir un sistema
para prevenir el uso inadvertido de la versión reemplazada. Los documentos
reemplazados deben retenerse por un período de tiempo definido de acuerdo al
Sistema de Calidad del Centro Bioanalítíco o, en su defecto, por un período
mínimo de 24 meses. El archivo de los Procedimientos en desuso debe hacerse en
un sitio que impida su intercambio con los Procedimientos vigentes.
4.3- Infraestructura e Instalaciones
El Centro debe ser de tamaño, construcción y ubicación
acorde con las actividades a desarrollar. El diseño debe permitir un flujo
lógico de los procesos proporcionando un adecuado grado de separación de las
actividades. Para ello se debe tener en cuenta:
• Separación efectiva entre áreas vecinas donde se
realicen actividades incompatibles. Medidas para evitar la contaminación
cruzada.
• Adecuada disposición de equipos, instrumentos, heladeras
y freezers.
• Iluminación y climatización adecuadas. Controles y
registro de temperatura y humedad ambiente de cada área con instrumentos
calibrados.
• Area de acceso restringido a personal autorizado.
• Adecuado orden y limpieza del laboratorio y de las
instalaciones.
• Sistemas de apoyo adecuados (electricidad, agua, gases,
etc.).
• Generador de energía eléctrica para los casos de
emergencia. Mantenimiento y verificación de funcionamiento vigente.
• Instalaciones auxiliares (vestuarios, sanitarios).
4.4- Muestras
4.4.1-Tubos de muestreo y análisis
Para la recolección y almacenamiento de las muestras
biológicas se deben utilizar tubos que no cedan material a las muestras de
análisis.
Los tubos pueden ser de polipropileno o de polietileno de
alta densidad y no deben ser reutilizados. Se debe evitar el uso de tubos de
vidrio a los fines de prevenir posibles roturas durante el almacenamiento o
transporte con la consecuente pérdida de muestra.
Al cambiar de proveedor o de tipo de material, debe
realizarse un blanco para verificar que no exista interferencia del material en
el resultado del análisis.
4.4.2- Identificación
Los tubos correspondientes a la muestras de los
voluntarios deben ser claramente rotulados. Como mínimo debe figurar: código
del estudio, número de voluntario, período de estudio, secuencia, número de
muestra. Se debe diferenciar la identificación de la muestra y de la
contramuestra. En caso de ser el Centro el responsable de la conservación de
las contramuestras, debe estar especificado mediante POE.
Si el Centro asigna además una identificación propia debe
utilizar un método que no altere la trazabilidad de las muestras.
4.4.3- Transporte
Se debe establecer quién es el responsable del transporte
de las muestras desde el Centro Clínico donde se desarrolló el estudio hasta el
Centro Bioanalítico. Dicho transporte debe ser realizado en condiciones que aseguren
una adecuada conservación de las muestras (cadena frío, etc.) durante el
traslado de las mismas. De ser realizado por una empresa externa, la misma debe
estar habilitada y acreditada para tal fin.
4.4.4- Recepción
El Centro debe implementar un adecuado registro de las
muestras a los fines de evitar pérdidas y/o confusiones entre las mismas. Para
ello debe contar con la siguiente documentación:
• Remito de Recepción de Muestras provenientes del Centro
Clínico conteniendo los siguientes datos:
- Código de identificación del estudio, droga, origen,
responsable del envío.
- Fecha, hora y responsable de la recepción.
- Nº de página del Libro de registro donde se asienta el
ingreso.
- Condiciones de embalaje, rótulo, cantidad de muestras
recibidas, temperatura del recipiente.
- Responsable del transporte
- Fecha y hora de inicio del traslado.
- Observaciones.
- Firmas del Investigador Principal, de los Responsables
de la etapa clínica, de la entrega y la recepción de las muestras y de la etapa
bioanalítica.
• Libro de registro foliado, donde debe ser asentado el
ingreso de las muestras con indicación de la Identidad de cada una y en el
estado en el que arribaron al Centro, dejando consignado:
- Fecha de recepción
- Nº del Estudio
- Principio Activo
- Centro Clínico
- Patrocinador
- Tipo de muestra
- Cantidad de muestras
Para cada voluntario debe registrarse:
- Nº de voluntario
- Período del estudio
- Tiempos de muestreo faltantes
- Anormalidades
Debe figurar claramente, mediante POE, cuáles son los
criterios adoptados para el rechazo de muestras. Por ejemplo: dificultades en
la extracción, faltantes, descongelado accidental, volumen escaso, muestra
ictérica, lipémica o hemolizada, etc.
4.4.5- Almacenamiento
Las muestras de los estudios de bioequivalencia deben ser
almacenadas en áreas dedicadas a tal fin. Las mismas deben conservarse
correctamente identificadas y rotuladas, en las condiciones de tiempo y
temperatura determinadas por los estudios de estabilidad. Las contramuestras
deben ser almacenadas en forma separada de las muestras que van a ser
procesadas.
La temperatura debe ser controlada con dispositivos de
control de temperatura o con termómetro de mínima y máxima calibrado y registro
diario.
Debe establecerse claramente cómo proceder en caso de
cortes de suministro eléctrico. Asimismo debe llevarse un registro de
almacenamiento de muestras donde figure claramente la persona responsable de
dicho procedimiento.
4.4.6- Procesamiento
El procesamiento de las muestras debe ser realizado por
personal capacitado para tal fin. El Centro debe implementar un POE para el
procesamiento de muestras.
4.4.7- Re-análisis
El Centro debe implementar un POE para el re-análisis de
muestras y los criterios de aceptación. El mismo debe explicar las razones para
la repetición del análisis. Los motivos que llevan al re-análisis pueden ser,
entre otros: muestras fuera del rango de trabajo, errores durante el
procesamiento, errores en equipos, pobre separación cromatográfica, análisis de
replicado inconsistente, solicitud de la agencia regulatoria.
Las muestras no pueden ser reanalizadas por motivos
farmacocinéticos. El fundamento de la repetición de análisis y el registro de
los resultados del mismo deben ser claramente documentados.
4.4.8- Descarte
El Centro debe contar con un POE sobre almacenamiento,
descontaminación y descarte de las muestras biológicas. En el mismo debe
figurar el método propuesto para el tratamiento de las muestras, adecuándose a
la normativa vigente en la jurisdicción correspondiente y a lo especificado en
el ítem 4.10- Residuos.
4.5- Sustancias patrones
La pureza del estándar de referencia utilizado en la
validación puede afectar los datos del estudio. El uso de sustancias químicas
de alto grado de pureza es fundamental para asegurar la calidad de los datos
analíticos en la cuantificación de los fármacos y/o de sus metabolitos.
Por esta razón se requiere el uso de patrones primarios
de identidad y pureza conocidas (USP, BP, INAME u otros organismos
internacionales reconocidos). En el caso de no contar con patrones primarios se
podrán utilizar estándares secundarios o de trabajo siempre y cuando estén bien
caracterizados según anexo IV de la Disposición ANMAT Nº 2819/04 o la que en un
futuro la complemente o reemplace.
De ser posible, el estándar de referencia debe ser
idéntico al del analito. Cuando esto no sea posible puede ser utilizada una
forma química establecida (base libre o de ácidos, sales o ésteres).
En el caso de los estándares de metabolitos (los que
usualmente no se encuentran comercialmente disponibles) el Centro debe
demostrar, a través de certificados de análisis del proveedor o por ensayos
realizados en el propio laboratorio, que éste presenta un grado de pureza
definido y adecuado para ser utilizado como estándar de trabajo.
Los estándares internos deben presentar un grado
analítico p.a. (para análisis) o superior, de manera de que supuestas impurezas
de estas drogas no interfieran en el análisis del analito de interés.
En todos los casos, los estándares deben ser trazables,
contar con protocolos analíticos y almacenarse conforme a las instrucciones del
proveedor. Frecuentemente, éstos deben ser conservados en un lugar fresco, al
abrigo de la luz, con baja humedad y siempre en frascos bien cerrados, a los
fines de resguardar su identidad durante todo el período de vida útil del
mismo.
Según el tipo de estándares se debe contar con la hoja de
seguridad y el certificado de análisis donde se detalle: procedencia, número de
lote, identidad, ensayos de identidad, pureza, fecha de vencimiento y/o
re-análisis. Además se debe llevar un registro de stock de estándares en la que
figure como mínimo:
• número de lote
• origen
• cantidad disponible de cada uno
• fecha en que comenzó a utilizarse
• masa utilizada
• período de validez.
Así mismo deben estar disponibles los certificados de
análisis y/o evidencia interna o externa de su identidad y pureza según
corresponda.
El Centro debe contar con un POE donde se describa la
forma de conservación de los estándares, y de qué manera se lleva el registro
de existencia y uso de los mismos.
4.6- Reactivos y Solventes
Los reactivos y solventes deben ser de la calidad
adecuada para su uso, de manera de no generar interferencia en los resultados.
Deben existir procedimientos adecuados de control de proveedores para asegurar
que los reactivas y solventes adquiridos tengan la calidad deseada. Se debe
solicitar a los proveedores los certificados analíticos y evidencia documentada
para asegurar la confiabilidad de los mismos. Dicha documentación debe
mantenerse archivada y disponible.
Se debe llevar un registro de todos los reactivas y
solventes disponibles en el laboratorio, indicando: cantidad, presentación,
número de lote, fecha de vencimiento, fecha de recepción en el laboratorio y
fecha en que comenzó a utilizarse. Se deben conservar los documentos de compra
de los mismos.
Los reactivos y solventes deben almacenarse en
condiciones apropiadas para asegurar la integridad de los mismos. Las áreas
destinadas para el almacenamiento deben ser adecuadas en cuanto a ventilación y
temperatura. Los reactivos deben poseer un rótulo en el que figure como mínimo:
• Origen
• Identidad
• Número de lote
• Concentración - Pureza
• Impurezas
• Período de validez
• Forma de conservación
• Registro de temperatura de almacenamiento
• Control de stock
• Clasificación por categorías (ácidos, solventes, etc.)
El Centro debe contar con un POE para rotulado, uso,
almacenamiento y descarte de reactivos y solventes.
4.7- Soluciones
Debe existir un POE para la preparación de todas las
soluciones necesarias para la cuantificación de las muestras biológicas. Además
deben figurar las condiciones de seguridad, manipulación y descarte de las
mismas.
Las soluciones deben poseer un rótulo en el que figure
como mínimo:
• Identidad
• Concentración- pH.
• Fecha de preparación
• Responsable de preparación
• Cantidad preparada
• Período de validez
• Forma de conservación
• Precauciones en la manipulación
4.8- Material de vidrio
El material de vidrio interviene en la mayoría de los
análisis y se tiende erróneamente a dar por supuesta su idoneidad. Esto puede
extenderse a material de porcelana, cuarzo, plástico y metálico. Los errores a
causa de estos materiales puede ser debido a:
- suciedad o contaminación
- defectos del material: la exactitud del material
volumétrico (pipetas y matraces aforados) tiene gran influencia en el resultado
de los análisis
Todo el material de vidrio debe ser de buena calidad,
mantener un nivel de limpieza tal que permita el desplazamiento uniforme de un
film de líquido y almacenarse correctamente cuando no esté en uso.
El material de vidrio volumétrico debe ser certificado y
estar adecuadamente identificado. Debe calibrarse de forma periódica,
desechando el que no cumpla con las especificaciones. Se deben verificar los
volúmenes dispensados por estos materiales utilizando una masa de agua y estos
controles deben ser documentados y archivados.
El Centro debe contar con un POE que contemple la
identificación, verificación, calidad y calibración periódica de dichos
materiales, el lavado y la verificación de dicho proceso.
4.9- Equipamiento
El Centro debe estar dotado de todos los equipos, en
cantidad suficiente y de capacidad adecuada, requeridos para el correcto
funcionamiento como Centro Bioanalítico. Debe incluir los equipos necesarios
para la preparación, procesamiento, almacenamiento y descarte de las muestras
biológicas.
Los equipos deben mantenerse limpios y en buen
funcionamiento para obtener resultados fiables. Cada equipo debe estar
identificado de manera inequívoca, debe indicarse el estado de uso, el
responsable del mismo, fechas del último y del próximo mantenimiento,
calibración y calificación. Las instrucciones de operación y mantenimiento
deben estar fácilmente disponibles.
El equipamiento debe ser utilizado solamente por personal
autorizado.
La instalación de los equipos debe realizarse en las
condiciones apropiadas y deben mantenerse bajo control para asegurar la
confiabilidad de los mismos. Cada instrumento o equipo debe contar con una
carpeta individual de registro en la cual debe asentarse nombre del equipo,
marca, modelo, número de serie, fecha de ingreso al laboratorio, condiciones en
que fue recibido (nuevo, usado, etc.), detalle de los controles a los que fue
sometido al ingresar, fecha en la que fue puesto en uso, ubicación. Además se
debe archivar la siguiente documentación:
• Factura de compra
• Manual de uso
• Registro de uso
• Registro de fallas o mal funcionamiento, incluyendo las
acciones llevadas a cabo para solucionar el inconveniente, asentando el nombre
del responsable de la reparación, los controles a los que fue sometido y la fecha
de la nueva puesta en funcionamiento.
Deben existir POEs que contemplen: Plan de calibración
(de corresponder), Mantenimiento preventivo/correctivo, Registro de
verificaciones periódicas, Calificación (DQ, IQ, OQ, PQ).
Así mismo se deben definir las acciones de control y se
deben mantener los registros de dichas acciones.
El centro debe contar con un grupo electrógeno de reserva
para alimentar el equipo esencial, del cual deben llevarse controles periódicos
de funcionamiento y registro de los mismos.
Toda la documentación generada debe ser archivada.
Todos los ítems antes mencionados deben aplicarse a los
equipos enumerados a continuación.
4.9.1- HPLC y otros equipos destinados a la
cuantificación
Siempre que la molécula pueda ser analizada por métodos
cromatográficos, éste debe ser el método de elección. En caso de que se utilice
otro método se debe presentar una justificación técnica.
Para la cuantificación por métodos cromatográficos debe
emplearse estándar interno. En caso contrario debe estar técnicamente
justificado.
La instalación de los equipos debe realizarse en las
condiciones apropiadas según las indicaciones del fabricante, en sitios con
temperatura y humedad ambiental controladas.
El Centro debe contar con un programa escrito de
mantenimiento y calibración periódica. La calibración externa debe realizarse
como mínimo anualmente. Todo mantenimiento y calibración debe ser registrado y
la documentación archivada.
Para el caso de las columnas cromatográficas éstas deben
contar con un registro de uso donde figure como mínimo el tipo de columna, con
qué droga fue utilizada y la cantidad de inyecciones realizadas en esa columna.
De usarse una fase móvil crítica, esta información también debe asentarse en
dicho registro.
4.9.2- Freezers y heladeras
Las muestras biológicas de los estudios de
bioequivalencia deben ser conservadas y almacenadas en freezers o heladeras
destinados exclusivamente a tal fin, debidamente identificados y de acceso
restricto. De no contar con un freezer o heladera totalmente dedicado se debe
destinar un espacio exclusivo dentro del mismo. En este último caso se debe
indicar con un rótulo claro la existencia de dichas muestras.
Se debe llevar un registro diario de control de
temperatura de los freezers y heladeras, mediante el uso de dispositivos de
registro continuo de temperatura. Los termómetros deben estar instalados
adecuadamente (en la parte central interna del equipo). Los instrumentos de
medición deben ser calibrados en forma periódica.
En el caso de equipamientos que tengan registro
automático de temperatura, éstos deben permitir una verificación diaria de la
temperatura y los datos impresos o anotados deben ser archivados para su
control.
El Centro debe contar con un POE describiendo la
operatoria y frecuencia de limpieza y registro de temperatura.
Es indispensable respetar la capacidad interior del
freezer o heladera, manteniendo un orden adecuado del material conservado. Debe
existir un POE que contemple el movimiento de muestras y soluciones dentro de
freezers o heladeras. Todo movimiento debe registrarse.
4.9.3- Sistema de agua utilizado para los ensayos
El agua utilizada en los ensayos debe ser de una calidad
tal que no interfiera con los resultados analíticos. Esta puede ser:
deionizada, destilada, bidestilada, ultrapura. La pureza de la misma debe ser
comprobada analíticamente mediante un protocolo previamente definido de acuerdo
a las necesidades del ensayo.
En el caso que el Centro cuente con equipo productor de
agua, debe redactar un POE de uso, mantenimiento y limpieza del mismo, como así
también del depósito y almacenamiento del agua.
Se debe realizar el control de calidad del agua
producida, estableciendo en un POE los ensayos a ser realizados en el agua, la
frecuencia y registros de dichos controles.
4.9.4- Pipetas automáticas
El Centro debe contar con un POE para utilización,
limpieza, descarte de tips y conservación de las pipetas automáticas. Debe
verificarse la performance y contar con calibraciones periódicas. Toda
verificación de la performance y calibraciones externas deben ser registradas y
archivadas.
Los ensayos para determinar exactitud y precisión de las
pipetas mecánicas de volumen fijo se deben realizar con masa de agua cada tres
meses.
En el caso de pipetas de volumen variable también se debe
verificar la exactitud y la precisión usando una masa de agua en dos puntos
distintos del rango por lo menos cada tres meses.
4.9.5- Balanzas analíticas
Las balanzas analíticas deben ser instaladas en un local
adecuado, niveladas, libre de corrientes de aire, en mesadas exclusivas y
estables (alejadas de fuente de vibración). Siempre que sea posible, deben
estar dispuestas en ambientes con temperatura controlada.
El Centro debe contar con un POE con la información
básica sobre el uso y funcionamiento de las balanzas, limpieza, mantenimiento y
calibración de las mismas. Las balanzas deben limpiarse inmediatamente después
de su uso, para su adecuada conservación. Se debe llevar un registro de uso.
El Centro debe contar un programa de mantenimiento y
calibración periódica de las balanzas (como mínimo, anualmente) con toda la
información registrada y archivada.
La verificación debe realizarse diariamente con pesas
certificadas antes de su utilización.
En el registro de verificación de las balanzas debe
figurar como mínimo: fecha, datos de la verificación diaria, nombre del operador
y datos de la pesada (sustancia, cantidad pesada, destino). Todos los registros
deben ser archivados.
Las pesas patrón utilizadas en las verificaciones deben
ser re-certificadas anualmente, por un organismo acreditado para tal fin.
4.9.6- Peachímetro
El procedimiento para la utilización del peachímetro debe
contener información básica sobre el uso, cuidados de mantenimiento,
conservación de las soluciones buffer de calibración, limpieza y almacenamiento
de los electrodos. La eficiencia de los electrodos debe ser verificada
periódicamente. En cuanto a la calibración ésta debe ser realizada antes del
uso y deben usarse por lo menos dos soluciones buffer de calibración con un pH
por encima y otro debajo del valor medido. Se deben registrar dichas
calibraciones en el registro de uso del equipo.
Debe controlarse la vigencia de las soluciones de
calibración y de la solución de almacenamiento de los electrodos.
4.9.7- Centrífugas
El Centro debe contar con un procedimiento operativo para
el correcto uso de la centrífuga (balanceo, capacidad máxima), procedimientos
de limpieza y de descontaminación de la misma.
Se debe registrar el uso y todo mantenimiento realizado
en la centrífuga.
4.9.8- Termómetros
Se debe contar por lo menos con un termómetro certificado
por un organismo calificado, del que se debe verificar su calibración de forma
anual en su rango de uso. Dicho termómetro puede utilizarse para la calibración
de los demás termómetros utilizados, con una frecuencia trimestral. En caso de
no contar con un termómetro certificado, todos los termómetros utilizados deben
ser calibrados externamente. Debe haber un POE que describa este procedimiento.
4.9.9- Sistema de evaporación de muestra
El Centro debe contar con un POE describiendo el correcto
uso, limpieza y mantenimiento de rutina del evaporador.
El uso y mantenimiento deben ser registrados y la
documentación archivada.
4.9.10- Campana de extracción
El Centro debe contar con un POE describiendo el correcto
uso, limpieza, controles y mantenimiento de rutina de la campana de extracción.
El uso, controles y mantenimiento deben ser registrados y
la documentación archivada.
4.10- Residuos
El Centro debe contar con un POE sobre tratamiento y
disposición final de residuos. En el mismo debe figurar el método propuesto
para el tratamiento según el tipo de residuo.
Si el tratamiento de residuos fuese propio debe
especificarse claramente en el POE las características del sistema
(dimensiones, combustible utilizado, conducto de evacuación de gases,
materiales constructivos, características de los quemadores si correspondiere,
dispositivo de seguridad) y la ubicación de la unidad de tratamiento dentro del
establecimiento.
Si el sistema fuese contratado, el Centro debe archivar
el original o una copia autenticada ante Escribano Público Nacional de los
contratos celebrados para el tratamiento y disposición final de residuos. Se
debe archivar el comprobante de recolección de los residuos líquidos y sólidos
llevada a cabo por una empresa habilitada para tal fin.
El almacenamiento de los residuos patogénicos en el
interior del laboratorio debe hacerse en un local ubicado en áreas
preferentemente exteriores, de fácil acceso, aislado y que no afecte la
bioseguridad e higiene del establecimiento y su entorno.
4.11- Bioseguridad
Los procedimientos y prácticas de seguridad en el
laboratorio deben formar parte de la capacitación básica del personal.
El Centro Bioanalítico debe implementar un programa de
bioseguridad. Debe existir asesoramiento por un ingeniero de seguridad e
higiene industrial o, en su defecto, se deben seleccionar los responsables de
controlar la seguridad, instrucción y entrenamiento necesarios del personal.
El Centro debe adoptar un manual de seguridad o de
trabajo en el que se identifiquen los riesgos conocidos y potenciales, se
especifiquen las prácticas y los procedimientos encaminados a eliminar o
reducir al mínimo estos riesgos. Todo el personal debe leer el manual de
seguridad y se debe llevar registro de lectura. A su vez se debe implementar un
programa de prevención de accidentes.
El laboratorio debe ser mantenido limpio y ordenado. El
personal debe usar bata, chaqueta o uniforme dentro del laboratorio y gafas de
seguridad cuando corresponda. Se deben utilizar guantes de látex para todo
manejo de material biológico o donde exista aunque sea de manera potencial el
riesgo de exposición a sangre o fluidos corporales. Deben existir cronogramas
de vacunación y programas de exámenes periódicos de salud para el personal.
El Centro debe contar con un sistema de seguridad el cual
debe incluir medios de protección contra incendios (matafuegos con carga
vigente), duchas para casos de urgencia, medios para el lavado de ojos, y kit
antiderrames. Debe existir un registro del control periódico de dichos
elementos de seguridad. Además debe contar con un plan de contingencia, planos
de evacuación visibles y adecuada señalización de las salidas de emergencia.
Debe disponer de un botiquín de primeros auxilios y de un índice con números
telefónicos de emergencia, el cual debe ser de fácil acceso.
La descontaminación y el descarte de desechos de origen
biológico y demás materiales deben adecuarse a los POEs sobre almacenamiento,
descontaminación y descarte de las muestras biológicas.
Todos los derrames, accidentes y exposiciones reales o
potenciales deben ser comunicados al responsable. Se debe contar con un
procedimiento escrito para la limpieza de todos los derrames.
El Centro debe contar con un programa de control de
plagas, llevando registro de los controles realizados. Se debe archivar el
original o una copia autenticada ante Escribano Público Nacional de los
contratos celebrados con la empresa contratada para tal fin y de los
comprobantes correspondientes.
4.12- Métodos bioanalíticos
En los estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia, la
etapa bioanalítica es altamente crítica. En base a los resultados obtenidos en
dicha etapa, se realizará el análisis estadístico sobre el cual se tomará la
decisión de aceptación o no de Bioequivalencia entre el producto en estudio y
el producto de referencia. Teniendo en cuenta además que estos estudios
involucran voluntarios humanos, el Centro Bioanalítico debe asegurar que el
método analítico utilizado para la cuantificación de las muestras biológicas ha
sido debidamente validado de manera de obtener resultados confiables y
consistentes.
Por lo tanto, antes de implementar un método bioanalítico
debe realizarse la validación total del mismo. Cuando existan cambios en el
método bioanalítico validado, debe realizarse una validación parcial. Cuando el
impacto de los cambios sea desconocido, corresponde realizar una validación
total.
4.12.1- Validación del método bioanalítico
El Centro debe verificar toda la metodología analítica
empleada, que involucra la preparación de la muestra con los procesos de
extracción y/o separación, purificación, identificación y cuantificación de la
droga en la matriz biológica. El método bioanalítico utilizado debe ser
descrito en un POE.
A su vez, se debe contar con un POE para la validación de
métodos bioanalíticos. Los parámetros para la validación de un método
bioanalítico deben evaluarse según las Disposiciones ANMAT Nº 2819/04 (anexo
XII), Nº 4844/05 y Nº 5040/06, o la que en su caso las complementen o reemplacen.
Dichos parámetros incluyen: exactitud, precisión, selectividad, sensibilidad,
linealidad, límite de cuantificación, recuperación y estabilidad (ciclos de
congelamiento/descongelamiento, corto plazo, condiciones de análisis, largo
plazo, de la solución patrón).
El Centro debe contar con los registros completos de las
técnicas validadas y la siguiente documentación respecto a cada validación:
metodología analítica, protocolo, cromatogramas, resultados e informe de
validación.
En la validación, la matriz biológica utilizada debe ser
preferentemente la misma matriz objeto de estudio. De no disponer de la matriz
de estudio se debe justificar el uso de otra matriz biológica. Se debe
demostrar la estabilidad de fármaco estudiado en la matriz biológica utilizada.
4.12.2- Aplicación del método bioanalítico
Para la aplicación del método analítico, los mismos
parámetros y condiciones estudiados durante la validación deben seguir siendo
controlados durante el análisis de rutina de las muestras de un estudio, incluyendo
el mismo anticoagulante, técnica de extracción, condiciones analíticas y
tiempos de estabilidad establecidos. Para ello el Centro debe contar con un POE
para el análisis de muestras, que incluya el diseño de la serie analítica.
Se define como serie analítica o lote de muestras a la
cantidad de muestras preparadas por el mismo profesional, para una tanda de
análisis ininterrumpido, pudiendo incluir uno o más voluntarios.
Preferentemente todas las muestras de un mismo voluntario deben ser analizadas
en una única serie analítica. Todas las muestras de la serie deben ser
procesadas y extraídas en conjunto.
Debe estar formada por:
• Una muestra cero (matriz procesada sin Analito y con
Estándar Interno).
• Una muestra blanco (matriz procesada sin Analito ni
Estándar Interno).
• Una curva de calibración idéntica a la utilizada en la
validación, constituida por un conjunto de estándares de calibración en un
mínimo de 6 niveles de concentración. Debe cubrir todos los valores esperados
de las muestras e incluir el Límite de Cuantificación (LIQ).
• Muestras de control de calidad (QCB, QCM, QCA)
• Muestras desconocidas provenientes de Voluntarios.
4.12.3- Criterios de aceptación de la serie analítica
Los criterios de aceptación o rechazo de una serie
analítica deben estar previamente establecidos en un POE.
En el Protocolo Analítico o en un POE se debe contemplar
los criterios de re-análisis de muestras.
4.12.4 - Integración
La integración y reintegración de los cromatogramas deben
ser descriptos en un POE. Cualquier desviación de este POE debe ser discutida
en el informe analítico. Los parámetros de integración de los cromatogramas y,
en el caso de una re-integración, los datos de la integración inicial y final
deben ser documentados.
4.13- Manejo de Resultados
Si el Centro Bioanalítico es el responsable de la
evaluación estadística de los resultados del estudio, según se haya establecido
en el protocolo del mismo, debe contar la documentación y los registros sobre
la metodología, pruebas y programas informáticos a utilizar en el análisis.
4.14- Archivo de Documentación
Todos los documentos que se mencionan en esta normativa
pueden estar sujetos a monitoreo y auditoría por parte del patrocinador y a
inspección por parte de la ANMAT, y deben estar disponibles cuando ésta lo
requiera.
Los procedimientos operativos estandarizados relativos al
sistema en uso deben estar disponibles y ser de fácil acceso para las personas
autorizadas.
La documentación y registros, incluyendo los
cromatogramas, de un estudio deben conservarse desde su inicio y por un período
no menor a 5 años a partir de la finalización del mismo. Asimismo, en caso de
que alguno de los POEs utilizados durante el estudio haya sido reemplazado,
debe retenerse una copia de la versión utilizada junto con la documentación del
estudio.
La documentación puede mantenerse en papel o mediante
sistemas electrónicos de procesamiento de datos u otro medio confiable. Si se
maneja mediante métodos electrónicos de procesamiento de datos, sólo las
personas autorizadas deben poder ingresar o modificar los datos en la
computadora, y debe haber un registro de los cambios y supresiones; el acceso
debe restringirse mediante claves u otros medios y el ingreso de información
crítica debe verificarse en forma independiente. Los registros almacenados
electrónicamente deben protegerse mediante una copia de seguridad o impresiones
en papel u otros medios. Es particularmente importante que, durante el período
de conservación de la documentación, la información esté rápidamente
disponible.
El Centro debe tomar las medidas necesarias para prevenir
la pérdida o destrucción accidental de la documentación.
Si el sistema de archivo fuese contratado, el Centro debe
archivar el original o una copia autenticada ante Escribano Público Nacional de
los contratos celebrados.
5. GLOSARIO:
Analito: Compuesto químico específico contenido en la
muestra sometida a análisis.
Area dedicada: Area que provee una separación completa y
total de todos los aspectos de una operación, incluyendo el movimiento del
personal y equipamientos, con procedimientos bien establecidos, controles y
monitoreo. Esto incluye barreras físicas como también sistemas de manejo de
aire separados, pero no necesariamente implica que deba encontrarse en un
edificio distinto y separado.
Auditoría de Calidad: Examen sistemático e independiente
de las actividades y documentos para determinar si las actividades evaluadas
fueron realizadas y los datos fueron registrados, analizados y reportados con
exactitud de acuerdo al protocolo o procedimiento correspondiente.
Biodisponibilidad: Es la cantidad y velocidad con las que
el principio activo contenido en una forma farmacéutica alcanza la circulación
sistémica, determinadas mediante la curva concentración/tiempo o la excreción
urinaria.
Bioequivalencia: Dos especialidades medicinales son
bioequivalentes cuando siendo equivalentes farmacéuticos o alternativas
farmacéuticas sus biodisponibilidades después de la administración en la misma
dosis molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efectos
sean esencialmente los mismos.
Buena Práctica de Laboratorio (BPL): estándar de
organización y de tareas de laboratorio bajo los cuales los estudios se
planifican, realizan, registran, controlan y exponen. Su objetivo es asegurar
la calidad e integridad de todos los datos obtenidos durante un estudio
determinado y también reforzar la seguridad.
Calibración: Conjunto de operaciones que establecen, bajo
condiciones específicas, la relación entre los valores indicados por un
instrumento o sistema de medición o los valores representados por una medida de
un material, y los correspondientes valores conocidos de un estándar de
referencia, todos registrados y controlados. Los límites de aceptación del
resultado de medición deben estar establecidos.
Calificación del instrumental analítico: El proceso de
calificación de instrumentos sigue el modelo de las 4Qs para la especificación,
la verificación de la instalación y el seguimiento permanente de funcionamiento
del instrumento.
Calificación del diseño (DQ): Define las especificaciones
funcionales y operativas del instrumento y el software asociado para el uso
previsto. Esta información debe ser suministrada por los fabricantes de los
instrumentos. Debe ser realizado antes de la compra de un nuevo instrumento.
Calificación de la Instalación (IQ): Establece que un
instrumento se recibe como se especificó, está correctamente instalado y en
condiciones de funcionamiento. Debe ser realizado tanto en la instalación de
nuevos sistemas como en los sistemas ya existentes.
Calificación Operacional (OQ): Establece que el
instrumento funciona de acuerdo a sus especificaciones operacionales en el
entorno seleccionado.
Calificación de Desempeño (PQ): Consiste en la
realización de actividades para demostrar que todas las especificaciones del
instrumento son consistentes con la necesidad de su uso.
Cuaderno del analista: documento controlado e
identificado en el que deben registrarse todos y cada uno de los experimentos
realizados con las incidencias de todo tipo que se hayan producido.
Estándar interno: Compuesto de estructura similar a la
del analito, agregado en concentraciones conocidas y constantes a los
estándares de calibración y a todas las muestras, para facilitar la
cuantificación de la sustancia analizada.
Garantía de calidad: Todas las actividades planeadas y
sistemáticas implementadas dentro del sistema de calidad que se puede demostrar
que proveen confianza que un producto o servicio cumple los requerimientos de
calidad.
Gestión de calidad: Es un conjunto de acciones
planificadas y sistemáticas que son necesarias para proporcionar la confianza
adecuada para que un producto o servicio satisfaga los requisitos fijados sobre
la calidad.
Límite inferior de cuantificación (LIQ): Mínima cantidad
de analito en una muestra que puede determinarse cuantitativamente con adecuada
precisión y exactitud.
Límite superior de cuantificación (LSQ): Máxima cantidad
de analito en una muestra que puede determinarse cuantitativamente con adecuada
precisión y exactitud.
Manual de Calidad: Es un documento o grupo de documentos
que identifican la política, organización, objetivos, actividades funcionales y
específicas de la Gestión de la Calidad, diseñadas para llevar a cabo los
logros de calidad.
Matriz biológica: Material de origen biológico que puede
muestrearse y procesarse de forma reproducible. Por ejemplo: sangre, suero,
plasma, orina, heces, saliva, tejidos, etc.
Método Bioanalítico: conjunto de todos los procedimientos
involucrados en la obtención, tratamiento, almacenamiento y análisis de
muestras biológicas para la determinación cuantitativa de una sustancia en una
matriz biológica determinada.
Muestra: término general que incluye controles, muestra
blanco, muestra cero y muestras desconocidas.
Muestra blanco: muestra procesada de matriz biológica,
libre del analito en estudio y del estándar interno.
Muestra cero: muestra procesada de matriz biológica que
contiene una concentración conocida de estándar interno, libre del analito en
estudio.
Muestra de control de calidad (QC): muestra procesada de
matriz biológica con una concentración conocida de los analitos. Se utiliza
para evaluar la precisión y exactitud del método, la estabilidad de los
analitos y para evaluar la integridad y validez de los resultados de las
muestras desconocidas. No se utiliza para la determinación de la curva de
calibración.
Muestra de estudio, desconocida o problema: muestra
biológica a ser analizada. No se refiere a muestras de control de calidad o a
muestras de estándar de calibración. Incluye las muestras provenientes de los
voluntarios.
Muestra de estándar de calibración: muestra procesada de
matriz biológica con una concentración conocida de los analitos. Se utiliza
exclusivamente para la determinación de la curva de calibración.
Muestra procesada: extracto final de una muestra que fue
sometido a diversas manipulaciones (por ejemplo: dilución, extracción,
concentración) antes del análisis instrumental.
Procedimiento Operativo Estandarizado: Documento que
describe la secuencia de pasos necesarios para asegurar la correcta ejecución
de actividades de tipo administrativo o técnico. En general, define “qué se
debe hacer”, “quién lo debe hacer”, “cuándo” y “en dónde” se debe realizar.
Organigrama: documento que especifica la responsabilidad
y autoridad del personal del Centro y la relación entre la gestión de calidad,
las operaciones técnicas y los servicios de apoyo. Debe reflejar la estructura
organizativa del área responsable de la etapa analítica de los estudios de
Biodisponibilidad/Bioequivalencia.
Revalidación: Repetición total o parcial de la validación
de un método analítico debido a modificaciones en el propio método, equipos,
muestras a analizar, etc. con el objeto de garantizar que los resultados
continúan siendo fiables.
Serie analítica o lote analítico: conjunto de muestras
formado por al menos una curva de calibración idéntica a la utilizada en la
validación, muestras blanco, muestra cero, muestras de control de calidad y
muestras problema, procesadas conjuntamente.
Sistema de calidad: Actividades del laboratorio para producir
productos y servicios de alta calidad y exactitud.
Validación: Acción documentada que demuestra que un
método bioanalítico conducirá con un alto grado de seguridad a la obtención de
resultados precisos y exactos dentro de las especificaciones y atributos de
calidad previamente establecidos.
Validación parcial: Cambio en el método bioanalítico
validado que no requiere la necesidad de una revalidación completa.
Validación total: Establecimiento de los parámetros de
validación de un método bioanalítico, aplicable al análisis de las muestras.