Disposición Nº 3397-2012
Bs. As., 12/6/2012
VISTO la Ley Nº 16.463, sus Decretos Reglamentarios Nros.
9763/64, 150/92 (177/93, t.o. 1993), los Decretos Nros. 1490/92 y 341/92 y
Disposiciones ANMAT Nros. 7075/11 y 5743/09; y el Expediente Nº
1-47-1110-380-11-3 del Registro de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica; y
CONSIDERANDO:
Que el artículo 1º de la Ley 16.463 establece que: “quedan sometidos a la presente ley y a los reglamentos que
en su consecuencia se dicten, la importación, exportación, producción,
elaboración, fraccionamiento, comercialización o depósito en jurisdicción
nacional o con destino al comercio interprovincial de las drogas, productos
químicos, reactivos, formas farmacéuticas, medicamentos, elementos de
diagnóstico, y todo otro producto de uso y aplicación en medicina humana y las
personas de existencia visible o ideal que intervengan en dichas actividades”.
Que el artículo 2º de la citada ley establece que las
actividades mencionadas sólo podrán realizarse previa autorización y bajo el
contralor de la autoridad sanitaria, en establecimientos por ella habilitados y
bajo la dirección técnica del profesional universitario correspondiente; todo
ello en las condiciones y dentro de las normas que establezca la
reglamentación, atendiendo a las características particulares de cada actividad
y a razonables garantías técnicas en salvaguarda de la salud pública y de la economía
del consumidor.
Que asimismo el artículo 3º del mencionado cuerpo legal
prescribe que los productos comprendidos en la citada ley deberán reunir las
condiciones establecidas en la Farmacopea Argentina, y en caso de no figurar en ella, las que surgen de los patrones internacionales y de los textos de
reconocido valor científico, debiendo a la vez ser inscriptos por ante esta
Administración Nacional de conformidad a lo establecido en el Decreto Nº 150/92
(T.O. 1993).
Que el artículo 1º del Decreto Nº 9763/64, reglamentario
de la Ley 16.463, establece que el ejercicio del poder de policía sanitaria
referido a las actividades indicadas en el artículo 1º de la mentada ley, y a
las personas de existencia visible o ideal que intervengan en las mismas, se hará
efectivo por el Ministerio de Asistencia Social y Salud Pública de la Nación (hoy Ministerio de Salud), en las jurisdicciones que allí se indican.
Que por su parte el Decreto Nº 1490/92, crea esta
Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT),
como organismo descentralizado de la Administración Pública Nacional, con un régimen de autarquía financiera y económica, con
jurisdicción en todo el territorio nacional, asumiendo dichas funciones.
Que en virtud del artículo 3º, inciso a), del mencionado
decreto, esta Administración Nacional tiene competencia, entre otras materias,
en todo lo referente al control y fiscalización sobre la sanidad y la calidad
de las drogas, productos químicos, reactivos, formas farmacéuticas, medicamentos,
elementos de diagnóstico, materiales y tecnologías biomédicas y todo otro
producto de uso y aplicación en medicina humana.
Que el Decreto Nº 150/92 (T.O. 1993), reglamentario de la Ley de Medicamentos Nº 16.463, estableció una serie de definiciones, normas y procedimientos,
que constituyen la base sobre la cual se sustenta todo lo relacionado con el
registro, elaboración, fraccionamiento, expendio, comercialización, exportación
e importación de medicamentos y especialidades medicinales.
Que de conformidad a las prescripciones de dicho decreto
se entiende por medicamento a “toda preparación o producto
farmacéutico empleado para la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de una
enfermedad o estado patológico, o para modificar sistemas fisiológicos en
beneficio de la persona a quien se le administra” (art 1º,
inciso a).
Que por su parte el inciso b) del citado artículo define
principio activo o droga farmacéutica como “toda sustancia o mezcla de
sustancias relacionadas, de origen natural o sintético que poseyendo un efecto
farmacológico específico, se emplea en medicina humana”.
Que asimismo el inciso c) define nombre genérico como “denominación de un principio activo o droga farmacéutica, o cuando
corresponda, de una asociación o combinación de principios activos a dosis
fijas, adoptada por la autoridad sanitaria nacional, o, en su defecto, la
denominación común internacional de un principio activo recomendada por la Organización Mundial de la Salud”.
Que finalmente el inciso d) define especialidad medicinal
como “todo medicamento designado por su nombre convencional, sea
o no una marca de fábrica o comercial, o por el nombre genérico que corresponda
a su composición y contenido, preparado y envasado uniformemente para su
distribución y expendio, de composición cuantitativa definida, declarada y
verificable, de forma farmacéutica estable y acción terapéutica comprobable”.
Que de conformidad con lo establecido por la Ley 16.463 todo medicamento fabricado industrialmente en la República Argentina sólo podrá ser puesto en el mercado y circular a nivel nacional o con
tránsito interprovincial previa autorización de la Autoridad sanitaria competente.
Que la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica es la autoridad reguladora de Medicamentos competente para
otorgar su registro sanitario, de acuerdo con los requisitos y procedimientos
establecidos en cada caso.
Que mediante Disposición A.N.M.A.T. Nº 7075/11 se
establecieron los requisitos y exigencias para el registro de especialidades
medicinales de origen biológico.
Que los medicamentos obtenidos por vía de ADN
recombinante, presentan algunas características especiales como consecuencia de
la naturaleza del proceso productivo mediante el cual son obtenidos.
Que similar consideración merecen los anticuerpos
monoclonales utilizados tanto con fines terapéuticos como con finalidad
diagnóstica in vivo.
Que estas especialidades medicinales tienen importante
implicancia médica.
Que mediante la aplicación de los avances en la tecnología
de purificación y separación molecular de proteínas se dispone de una amplia
variedad de medicamentos de este origen.
Que puesto que la calidad del producto terminado se ve
afectada por todas las fases de su fabricación, todas las operaciones deben por
consiguiente efectuarse conforme a un sistema adecuado de aseguramiento de la
calidad que contemple el control de los materiales de partida, el origen de los
mismos y los procesos de fabricación subsiguientes, incluida la eliminación e
inactivación de los virus u otros agentes adventicios.
Que por todo lo expuesto, y sin perjuicio del cumplimiento
de la Disposición ANMAT Nº 7075/11, corresponde dictar normas complementarias
que contemplen específicamente los medicamentos biológicos y anticuerpos
monoclonales obtenidos por vía de ADN recombinante.
Que el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección de Asuntos Jurídicos han tomado la intervención de su competencia.
Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por
los Decretos Nros. 1490/92 y 425/10.
Por ello,
EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA
DISPONE:
ARTICULO 1º — Apruébanse los requisitos
específicos para la presentación de solicitudes de autorización e inscripción
de medicamentos biológicos y/o anticuerpos monoclonales obtenidos por métodos
de ADN recombinante que obran en el Anexo I de la presente Disposición que
forma parte integrante de la misma, los cuales son complementarios a los
establecidos para medicamentos biológicos por Disposición ANMAT Nº 7075/11.
ARTICULO 2º — El incumplimiento de las
obligaciones establecidas en la presente disposición hará pasible a los
infractores de las sanciones previstas en la Ley Nº 16.463 y el Decreto Nº 341/92, sin perjuicio de las demás acciones que pudieran corresponder.
ARTICULO 3º — La presente disposición entrará
en vigencia a partir del siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial.
ARTICULO 4º — Regístrese. Comuníquese a quienes
corresponda. Notifíquese a CAEME, CILFA, COOPERALA, CAPGEN, COFA y a otras
entidades representativas del sector. Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial para su publicación. Cumplido, archívese permanente. — Dr. CARLOS A. CHIALE, Interventor, A.N.M.A.T.
ANEXO I
CAPITULO I
INFORMACION QUIMICO-FARMACEUTICA Y BIOLOGICA DE PRODUCTOS
OBTENIDOS POR LA VIA DE ADN RECOMBINANTE
A los fines de solicitar la inscripción en el REM de
medicamentos de origen biotecnológico obtenidos por la vía de ADN recombinante,
deberá presentarse la información química, farmacéutica y biológica establecida
en la reglamentación general sobre medicamentos biológicos (Disposición ANMAT
Nº 7075/11) además de los incluidos en el presente Capítulo.
1. INFORMACION SOBRE EL INGREDIENTE FARMACEUTICO ACTIVO
(IFA)
1.1 Información general
1.1.1 Estructura
Detallada caracterización molecular: esquema de la secuencia
de aminoácidos indicando los sitios de glicosilación y otras modificaciones
post-traduccionales y la masa molecular relativa. Especificaciones de la
estructura de orden superior, secundaria, terciaria y cuaternaria (si
corresponden).
1.1.2 Propiedades generales
Propiedades físico-químicas y otras propiedades relevantes
del ingrediente farmacéutico activo incluyendo actividad biológica.
1.2 Caracterización, especificaciones y control de calidad
del IFA:
• Caracteres generales.
• Identificación.
• Propiedades físico-químicas:
determinación de composiciones, propiedades físicas.
• Actividad biológica.
• Propiedades inmunoquímicas,
cuando corresponda.
• Esterilidad, cuando corresponda.
• Endotoxinas bacterianas.
• Pureza, impurezas y
contaminantes.
- Pureza por diferentes métodos
- Actividad específica.
- Impurezas relacionadas al producto
- Impurezas relacionadas al proceso
- Contaminantes
- Concentración proteica
• Especificaciones y métodos
analíticos: justificación y criterios de aceptación.
• Estándares y materiales de
referencia, caracterización, trazabilidad a estándares internacionales (de
existir).
• Validación de métodos analíticos
propios - Adecuación de métodos analíticos codificados.
• Liberación de lote.Lunes 18 de
junio de 2012 Primera Sección BOLETIN OFICIAL Nº 32.420 35
2. PROCESO DE PRODUCCION DEL INGREDIENTE FARMACEUTICO
ACTIVO
Se debe aportar información acerca del proceso de
elaboración, bancos celulares, cultivo celular, cosecha, proceso de
purificación, envasado, condiciones de almacenamiento y transporte, como
asimismo la definición de lote, sistema de numeración de lotes, tamaño de
lotes, incluyendo información acerca de la conformación de lotes a partir de
pooles.
2.1 Diagrama de Flujo y resumen del proceso de producción
del IFA
Se deberá presentar:
2.1.1 El diagrama de flujo desde el inóculo original hasta
la obtención del IFA, incluyendo los procesos de purificación e indicando las
instancias de reprocesamiento de intermedios o de ingrediente farmacéutico
activo.
2.1.2 Un resumen esquemático y descriptivo indicando cada
una de las etapas del proceso de elaboración incluyendo información relevante
tal como áreas, instalaciones, equipamiento mayor, medios de cultivo y otros
aditivos utilizados, niveles de duplicación, concentración de células, tiempos
de cultivo y de mantenimiento, controles de proceso, ensayos, parámetros
operacionales y criterios de aceptación de productos intermedios. Se deben
identificar los pasos críticos, las especificaciones y los criterios de
aceptación correspondientes.
De las etapas de purificación indicadas en el diagrama de
flujo, detallar información tal como volúmenes utilizados, pH, tiempos de
proceso críticos, tiempos de mantenimiento, temperaturas, almacenamiento de
intermedios. Asimismo proveer información acerca de los procedimientos usados
para transferir el material obtenido en los diferentes pasos, condiciones de
transporte y almacenamiento.
Describir los criterios y procedimientos de
reprocesamiento de intermedios o de ingredientes farmacéuticos activos.
2.2 Controles en proceso
Se debe presentar información sobre controles de pasos
críticos e intermedios. A tal fin se deben aportar los ensayos y criterios de
aceptación aplicados a los puntos críticos del proceso de manufactura para
asegurar que el proceso está controlado e información relacionada con la
calidad y el control de intermedios aislados durante el proceso.
2.3 Consistencia de proceso Protocolo resumido de producción
y control con los resultados de los ensayos de 3 (tres) lotes consecutivos de
un tamaño de lote que se corresponda con los de la rutina de producción o
escalable a la misma.
2.4 Control de materiales
Se deben indicar los materiales utilizados en cada paso
del proceso de elaboración del ingrediente farmacéutico activo, proveyendo
información sobre la calidad y control de los mismos que demuestre que cumplen
con los estándares de calidad para el uso propuesto.
Para los materiales de origen biológico aportar un resumen
de la información de seguridad viral, control de agentes adventicios, cuando
corresponda, e información acerca del origen, manufactura y caracterización.
2.4.1 Fuente, historia y generación de sustratos celulares
- Bancos de Células, caracterización y control.
Aportar información acerca de la fuente de sustratos
celulares y de la construcción utilizada para modificar genéticamente las
células y generar el Banco celular maestro, e información sobre los Sistemas de
Bancos de Células, actividades de control de calidad y estabilidad de la línea
celular durante la producción y el almacenamiento incluyendo procedimientos
usados para generar el Banco celular maestro y el Banco celular de trabajo.
2.4.2. Información sobre los Sistemas de Bancos de
Células:
• Preparación, descripción y
controles realizados al Banco celular maestro (BCM)
• Preparación, descripción y
controles realizados al Banco Celular de Trabajo (BCT).
• Evidencias de la ausencia de
bacterias, hongos, micoplasmas y virus.
2.4.3. Desarrollo genético
• Descripción y caracterización del
vector de expresión y características genotípicas y fenotípicas de la célula
huésped.
• Información sobre la fusión y el
clonaje.
• Información sobre el sistema de
expresión: métodos empleados para promover, regular y controlar la expresión
del gen donado.
2.4.4. Producción
• Estabilidad del sistema de
expresión huésped/vector en las condiciones de almacenamiento y recuperación.
a) Confirmación de la secuencia del ADN.
b) Procedimientos y materiales empleados para la
propagación de las células y la inducción.
c) Número máximo de duplicaciones celulares y cantidad de
pases permitidos durante la producción, de acuerdo con la estabilidad
establecida del sistema célula huésped/vector tanto en la producción por lote
como para cultivos continuos.
d) Características de la célula huésped y el vector al
final de los ciclos de elaboración.
e) Secuencia codificada de nucleótidos del gen de interés
y determinación del número de copias cuando corresponda.
2.5 Llenado, almacenamiento y transporte
Describir el proceso de llenado de intermedios y del
ingrediente farmacéutico activo, controles de proceso y criterios de
aceptación, sistema de cierre utilizado y condiciones de almacenamiento y
transporte.
2.6 Validación de procesos
Aportar las validaciones de los procesos de elaboración
(incluyendo reprocesos) para demostrar que los mismos son adecuados para el fin
propuesto y que han permitido definir los pasos críticos y establecer sus
respectivos criterios de aceptación.
3. ESTABILIDAD Y PERIODO DE VALIDEZ
Adjuntar informe del estudio de estabilidad del
ingrediente farmacéutico activo de por lo menos tres lotes procedentes de
materiales de partida diferentes que respalden las condiciones de
almacenamiento y el período de validez establecidos. El mismo debe incluir
especificaciones, criterios de aceptabilidad y resultados de los ensayos
realizados.
CAPITULO II
INFORMACION QUIMICO-FARMACEUTICA Y BIOLOGICA DE
ANTICUERPOS MONOCLONALES
A los fines de solicitar la inscripción en el REM de
Anticuerpos Monoclonales producidos por la tecnología de ADN recombinante,
deberá presentarse la información química, farmacéutica y biológica establecida
en la reglamentación general sobre medicamentos biológicos (Disposición ANMAT
Nº 7075/11), y en los Capítulos I y II del presente Anexo.
1. Materiales de partida (líneas celulares)
• Caracterización de la línea
celular parental, hibridomas, y para los anticuerpos monoclonales producidos
por vía de ADN recombinante, caracterización de la línea celular hospedera.
• Descripción del proceso de
inmortalización utilizado en la generación de la línea celular, si procede.
• Identificación y caracterización
del inmunógeno. Caracterización bioquímica. Descripción del esquema de
inmunización.
2. Producción:
• Información sobre calidad y
controles de los animales utilizados en las producciones que requieran de
ellos.
• Información sobre producción y
control del líquido ascítico.
• Caracterización de la molécula,
que incluya datos de la reactividad cruzada con tejidos humanos.
• Para inmunoconjugados se debe
brindar la descripción completa de los reactivos y procedimientos usados para
la construcción del inmunoconjugado, información sobre la inmunorreactividad,
pureza y potencia. Debe brindarse información sobre los aspectos específicos
del AcM acoplado al radionucleido.