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Documento y Nro |
Fecha |
Publicado en: |
Boletín/Of |
Disposición n° 556 |
05/02/2009 |
Fecha: |
26/02/2009
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Dependencia: |
DI-556-2009-ANMAT |
Tema: |
ESPECIALIDADES MEDICINALES |
Asunto: |
Apruébase la Guía para aplicar en los
Cambios de Escala y Cambios Posteriores al Registro de Medicamentos Sujetos
a Demostración de Bioequivalencia. |
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VISTO: la Ley Nº 16.643, sus Decretos Reglamentarios Nros. 9763/64,
150/92 y 177/93, el Decreto Nº 1490/92, la Resolución ex
Secretaría de Políticas, Regulación y Relaciones Sanitarias Nº 46/03, las
Disposiciones ANMAT nros. 5330/97, 3185/99, 229/00, 3311/01, 2807/02, 4290/02,
5318/02, 7062/02 y 2446/07; y el Expediente Nº 1-47-1110-676-08-7 del
Registro de esta Administración Nacional; y |
CONSIDERANDO: |
Que las precitadas normas,
y las disposiciones complementarias dictadas en su consecuencia, constituyen
el ordenamiento legal aplicable a la aprobación, registro y autorización de
venta de las especialidades medicinales cuya elaboración, importación y
comercialización en el país se desarrolla al amparo de los preceptos
generales establecidos por la
Ley Nº 16.463. salud de la
población mediante la adopción de un modelo fiscalizador de gestión que, sin perjuicio
de la lectura objetiva de la información calificada, destine los mayores
esfuerzos a la verificación continua de la eficacia, seguridad y calidad de
los productos que aquella consume. |
Que por Disposición ANMAT
Nº 3185/99 se aprobaron las recomendaciones técnicas para la realización de
estudios de equivalencia contenidas en el documento denominado: “Cronograma para
exigencia de estudios de equivalencia entre medicamentos de riesgo sanitario significativo”. |
Que es necesario establecer
requisitos para la solicitud y posterior aprobación de los estudios de
Biodisponibilidad/Bioequivalencia in vivo/in vitro, según corresponda, en los
casos de cambios específicos respecto de: la composición del producto, el
lugar de manufactura, la escala de manufactura (aumento o disminución) y/o en
la elaboración (proceso y equipos), de una formulación oral de liberación
inmediata. |
Que todo cambio que
soliciten los titulares de registro debe ser documentado y debidamente autorizado. |
Que es necesario determinar
los parámetros que permitan asegurar la continuidad de la calidad y del
comportamiento de los productos medicinales en una forma farmacéutica oral sólida
de liberación inmediata, para aquellos cambios antes señalados, que sean
posteriores a su autorización en medicamentos comprendidos en las
Disposiciones Nros. 3185/99, 3311/01, 2807/02, 229/00, 2446/07 y en todas
aquellas que se establezca la obligatoriedad de demostración de Bioequivalencia. |
Que a tales fines es
necesario adoptar una Guía para aplicar a los Cambios de Escala y Cambios
Posteriores al Registro de aquellos medicamentos, cuyos principios activos
estén sujetos a la demostración de bioequivalencia, en las formas farmacéuticas
de sólidos orales de liberación inmediata. |
Que el procedimiento de
declaración juratoria para solicitar la aprobación de un cambio de excipiente,
previsto en la
Disposición (ex Subsecretaría de Regulación y Control) Nº
853/89, resulta insuficiente para autorizar los cambios específicos señalados
para los casos de formulaciones sólidas orales de liberación inmediata,
comprendidas en el párrafo anterior. |
Que tales solicitudes
quedarán sujetas a la presente Disposición. |
Que el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección de Asuntos
Jurídicos han tomado intervención en el ámbito de sus competencias. |
Que se actúa en virtud de
las facultades conferidas por el Decreto Nº 1490/92 y Decreto Nº 253/08. |
Por ello;
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EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL
DE MEDICAMENTOS ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA DISPONE:
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Artículo 1º —
Apruébase la Guía
para aplicar en los Cambios de Escala y Cambios Posteriores a las condiciones
de autorización en el Registro de Especialidades Medicinales de aquellos
productos cuyos principios activos están sujetos a demostración de
Bioequivalencia en las formas farmacéuticas de Sólidos Orales de Liberación
Inmediata, que figura como Anexo I de la presente Disposición, y forma parte
integrante de la misma. |
Art. 2º — Regístrese,
comuníquese a quienes corresponda. Dése a la Dirección Nacional
del Registro Oficial para su publicación; notifíquese a las entidades y
organizaciones profesionales correspondientes. |
Cumplido, archívese PERMANENTE. — Ricardo Martínez. |
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ANEXO I
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Guía para aplicar a |
CAMBIOS DE ESCALA Y CAMBIOS
POSTERIORES AL REGISTRO DE MEDICAMENTOS SUJETOS A
DEMOSTRACION DE
BIOEQUIVALENCIA.
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Formas Farmacéuticas
Sólidas Orales de Liberación Inmediata |
Indice |
I. PROPOSITO DE LA GUIA |
II. GLOSARIO |
III. CAMBIOS EN LA
COMPOSICION |
IV. CAMBIOS DE SITIO DE
ELABORACION |
V. CAMBIOS DE TAMAÑO DE
LOTE (AUMENTO O DISMINUCION DE ESCALA) |
VI. CAMBIOS EN LA
ELABORACION |
VII. REQUISITOS PARA
CAMBIOS MULTIPLES |
VIII. DISOLUCION IN VITRO |
IX. ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA. |
X. SISTEMA DE CLASIFICACION
BIOFARMACEUTICA |
XI. PRINCIPIOS ACTIVOS DE
ESTRECHO RANGO TERAPEUTICO (Ejemplos) |
XII. CLASIFICACION
BIOFARMACEUTICA DE ALGUNOS PRINCIPIOS ACTIVOS SUJETOS A |
REQUERIMIENTOS DE
BIOEQUIVALENCIA |
XIII. FORMULARIO DE
CARACTERIZACION DE PRODUCTO CON BIOEQUIVALENCIA/BIODISPONIBILIDAD |
DEMOSTRADA (INCLUYE AL
PRODUCTO DE REFERENCIA DESIGNADO POR ANMAT) |
XIV. REFERENCIAS |
CAMBIOS DE ESCALA Y CAMBIOS
POSTERIORES AL REGISTRO DE MEDICAMENTOS SUJETOS A DEMOSTRACION DE
BIOEQUIVALENCIA |
Formas Farmacéuticas
Sólidas Orales de Liberación Inmediata |
I. PROPOSITO DE LA GUIA |
Esta guía establece los
criterios y detalla la información requerida para las solicitudes de cambio posteriores
a la aprobación del estudio de biodisponibilidad/bioequivalencia in vivo/in
vitro, según corresponda, en cuanto a: |
1) Cambio en la
composición; |
2) Cambio del lugar de
manufactura; |
3) Cambio en la escala de
manufactura (aumento o disminución) y/o |
4) Cambio en la elaboración
(proceso y equipos) de una formulación oral de liberación inmediata. |
Las únicas condiciones de
elaboración y composición autorizadas por la Autoridad Sanitaria
serán las consignadas en el Formulario de Caracterización de Producto (Anexo
XIII) En el caso del producto test, corresponderán a las del biolote. Para
los productos de referencia, corresponderán a las vigentes al momento de su
designación por ANMAT |
Cualquier cambio debe ser
documentado y debidamente autorizado. |
Se definen: |
1) los niveles de cambio; |
2) los ensayos químicos
recomendados para cada nivel de cambio; |
3) los ensayos de
disolución in vitro y/o los ensayos de bioequivalencia in vivo para cada
nivel de cambio y |
4) la documentación que
debería respaldar el cambio solicitado. |
Este documento enuncia la
información que debería proporcionarse a la ANMAT en la solicitud, para asegurar la
continuidad de la calidad y comportamiento del producto en una forma farmacéutica
oral sólida de liberación inmediata, para los cambios especificados
posteriores a la aprobación. |
No afecta ningún cambio
posterior a la aprobación fuera de los especificados. Para los cambios no
tratados en esta guía, los solicitantes deberán contactar a la ANMAT/INAME para obtener
información acerca de la factibilidad y documentación necesaria. |
Para cambios posteriores a
la aprobación de la bioequivalencia de formas farmacéuticas de liberación inmediata
que afectan a la composición, cambios de escala, cambios de sitio de
elaboración y cambios en los procesos o equipos de manufactura esta guía
reemplaza a la
Disposición (SRyC) Nº 853/89 únicamente en aquellos
medicamentos comprendidos en las Disposiciones Nros. 3185/99, 3311/01,
2807/02, 229/00, 2446/2007 y en toda aquella que establezca obligatoriedad de
demostración de bioequivalencia. |
Se incluyen en el alcance
de esta Guía a los Productos de referencia establecidos por ANMAT que
sufrieran cambios posteriores a la emisión de la respectiva Disposición. |
Los productos de referencia
establecidos actualmente por ANMAT deberán aportar la información que
cumplimente el formulario del Anexo XIII. |
II. GLOSARIO |
Biolote: Lote con el cual
se realizó el estudio de biodisponibilidad/bioequivalencia aprobado. |
Calidad técnica de un
excipiente: Conjunto de atributos y/o especificaciones evaluados a través de
procedimientos de caracterización química, física (por ejemplo granulometría,
hábito cristalino, etc.) y microbiológica. Puede abarcar parámetros con
posible impacto en la calidad y comportamiento de la forma farmacéutica, que
no sean habitualmente determinados en el control de calidad de la materia
prima en cuestión. |
Cambio de calidad técnica:
Cualquier cambio en alguno de los atributos y/o especificaciones que la
definen. Quedan expresamente excluidos los cambios de un procedimiento
analítico que sea equivalente o superior al modificado sin ampliación de los
límites de aceptabilidad, así como los cambios derivados de la actualización
de una monografía de Farmacopea. |
Equipos: Utensilios,
instrumentos y aparatos, automatizados o no automatizados, mecánicos o no
mecánicos, utilizados para elaborar el medicamento, incluyendo los utilizados
para su envasado. |
Escala: |
Aumento de escala: Proceso
de aumentar el tamaño del lote. |
Disminución de escala:
Proceso de disminuir el tamaño del lote. |
Escala piloto: La elaboración
de un medicamento, por medio de un procedimiento plenamente representativo,
que simula el utilizado para la escala industrial. |
Para formas farmacéuticas
orales sólidas, el tamaño del lote piloto deberá ser de, como mínimo, la
décima parte de la escala industrial, o 10.000 comprimidos o cápsulas, el
número que resulte mayor. |
Estabilidad acelerada:
Cuando la guía solicita estabilidad acelerada, deberán presentarse datos de
un estudio de tres meses realizado sobre la formulación aprobada, y de 1 lote
con 3 meses de estabilidad acelerada, de la formulación con el cambio que se
está solicitando. Las condiciones del estudio deberán ser: 40ºC ± 2ºC y 75% RH ± 5% RH. |
La frecuencia de análisis
será de 0, 1, 2 y 3 meses. La evaluación de los datos se realizará en base al
porcentaje de caída del principio activo y/o al aumento de sustancias
relacionadas. |
Excipientes
multifuncionales: Son aquellos que cumplen funciones múltiples en una
determinada formulación. Por ejemplo: Almidón como diluyente y desintegrante. |
Formulación: Listado de los
ingredientes y composición de la forma farmacéutica. |
Información relevante: Es
la información de estabilidad histórica en aquellas especialidades
medicinales que posean más de tres años de experiencia comercial del producto
registrado. |
Lote: Cantidad definida de
materia prima, material de acondicionamiento o producto, elaborado en un
proceso o serie de procesos de forma tal que sea homogénea. |
A fines de control del
producto terminado, un lote de un producto farmacéutico comprende todas las
unidades de una forma farmacéutica producidas a partir de la misma masa
inicial de materiales, y que ha sufrido una única serie de operaciones de
fabricación o una sola operación de esterilización o, en caso de proceso de
producción continua, todas las unidades fabricadas en un período de tiempo determinado.
Con el fin de realizar ciertas fases de la elaboración, puede ser necesario
dividir un lote en diversos sub-lotes, que se unen después para constituir un
lote final homogéneo. En caso de elaboración continua, el lote debe
corresponder a una fracción definida de la producción, caracterizada por su
homogeneidad prevista. |
Mecanismo operativo: Reglas
o conceptos que gobiernan la operación del sistema. |
Medicamento: Toda
preparación o producto farmacéutico empleado para la prevención, diagnóstico y/o
tratamiento de una enfermedad o estado patológico, o para modificar sistemas
fisiológicos en beneficio de la persona a quien se le administra. (F.A.VII) |
Principio activo: Toda
sustancia química o mezcla de sustancias relacionadas, de origen natural o
sintético, que poseyendo un efecto farmacológico específico, se emplea en
medicina humana. |
(F.A.VII) |
Proceso: Conjunto de
acciones seguidas para llegar al resultado esperado. |
Rango: Medida, o límites
entre los cuales las variaciones son aceptables. |
Rango terapéutico estrecho
o estrecha ventana terapéutica: Definición según Disposición (ANMAT) Nº
3185/99. |
Validación: Acción
documentada, en concordancia con los principios de las Buenas Prácticas de Fabricación,
que demuestra que los procedimientos, procesos, equipamientos, materiales,
actividades o sistemas conducen realmente a los resultados previstos. |
III. CAMBIOS EN LA
COMPOSICION |
Esta sección de la guía
enfoca los cambios de excipientes del medicamento. Esta guía no considera cambios
referidos al principio activo. Los cambios en la composición que tienen el efecto
de agregar o eliminar un excipiente, se definen en el Nivel 3. Para
excipientes multifuncionales1[1] se le asignará la
categoría funcional con menor porcentaje de cambio permitido. (Ej. Almidón
como diluyente y desintegrante, tendrá un porcentaje de cambio máximo
permitido del 3% en Nivel 1). |
A. Cambios de Nivel 1 |
1. Definición de Nivel: Los
cambios de Nivel 1 son aquellos con poca probabilidad de tener un impacto
detectable en la calidad y comportamiento de la formulación. |
Ejemplos: |
a. Eliminación total o
parcial de un ingrediente, cuyo propósito es afectar el color o el sabor del medicamento;
o un cambio en el ingrediente de la tinta de impresión por otro ingrediente
aprobado. |
b. Cambios en excipientes,
expresados como un porcentaje (p/p) de la formulación total, menores o
iguales a los siguientes rangos: |
NOTA LOA: PRESIONE AQUI PARA VER CUADRO
1 |
Estos porcentajes se basan
en el supuesto de que la droga en el producto está formulada al 100% de lo
declarado o de la potencia. El efecto aditivo total de todos los cambios de
excipientes no deberá superar el 5%. Ejemplo: |
En un producto que consiste
en el ingrediente activo A, lactosa, celulosa microcristalina y estearato de
magnesio; la lactosa y la celulosa microcristalina no deberán variar más de
un 5% del total absoluto (por ejemplo, la lactosa aumenta un 2,5% y la
celulosa microcristalina disminuye un 2,5%) en relación con el peso de la
forma farmacéutica, si ha de quedar dentro del rango del Nivel 1. |
Para establecer los
porcentajes del cambio de excipientes propuesto se tomará como referencia la
composición cuali-cuantitativa aprobada del lote que fue utilizado para la
demostración de bioequivalencia/y no la resultante de un cambio. |
2. Documentación a ser
presentada en la solicitud de cambio. |
a. Ficha de modificaciones. |
b. Declaración de la
función que cumple en la formulación cada uno de los excipientes. |
c. Porcentaje de cambio de
excipientes, individual y total, respecto del peso total de la forma farmacéutica,
que justifiquen la inclusión en Nivel 1. |
d. Documentación Química:
Especificaciones aprobadas para producto terminado. |
e. Documentación de
Disolución: Especificaciones aprobadas para producto terminado. |
f. Registro Maestro. |
g. Documentación de
Bioequivalencia: No se requiere. |
3- Documentación disponible
en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria. |
a. Documentación de
estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de un lote industrial elaborado con
la nueva formulación propuesta, con seguimiento por el lapso de vida útil. |
B. Cambios de Nivel 2 |
1. Definición de Nivel: Los
cambios de Nivel 2 son aquellos que podrían tener un impacto significativo en
la calidad y el comportamiento de la formulación. |
Los ensayos y la
documentación para la presentación de un cambio de Nivel 2, varían según tres
factores: rango terapéutico, solubilidad y permeabilidad. |
El capítulo XI contiene a
modo de ejemplo un listado de principios activos de estrecho rango
terapéutico incluidos en las Disposiciones que requieren bioequivalencia. La
solubilidad y la permeabilidad se definen como “alta” o “baja” según el
Capítulo X. |
Ejemplos: |
a. Cambio en la calidad
técnica de un excipiente. Ejemplo Celulosa microcristalina PH102 vs. |
Celulosa microcristalina PH
200. |
b. Cambios en los
excipientes, expresados como porcentajes (p/p) de la formulación total,
mayores que los que figuran anteriormente para un cambio de Nivel 1, pero
menores o iguales a los siguientes rangos porcentuales (que representan un
aumento dos veces mayor que los cambios de Nivel 1). |
NOTA LOA: PRESIONE AQUI PARA VER CUADRO 2
|
Estos porcentajes se basan
en el supuesto de que el principio activo en el producto está formulado al
100% de lo declarado o de la potencia. El efecto aditivo total de todos los
cambios de excipientes no deberá superar el 10%. |
Para establecer los
porcentajes del cambio de excipientes propuesto se tomará como referencia la
composición cuali-cuantitativa aprobada del lote que fue utilizado para la
demostración de bioequivalencia y no la resultante de cambios anteriores de
composición ya sea de Nivel 1 o Nivel 2. |
2. Documentación a ser
presentada en la solicitud de cambio. |
a. Ficha de modificaciones |
b. Declaración de la
función que cumple en la formulación cada uno de los excipientes. |
c. Porcentaje de cambio de
excipientes, individual y total, respecto del peso total de la forma farmacéutica,
que justifiquen la inclusión en Nivel 2. |
d. Documentación Química:
Especificaciones aprobadas para producto terminado |
e Documentación de Disolución e 1 Drogas de alta
permeabilidad y alta solubilidad. Clase I |
Caso A: Según Capítulo
VIII. DISOLUCION IN VITRO |
Disolución del 85% a los 15
minutos, en 900 mL de HCl 0,1N. |
Si un medicamento no cumple
con este criterio, el solicitante deberá realizar los ensayos descriptos para
el Caso B y de no cumplirlos, los del Caso C. |
e.2 Drogas de baja
permeabilidad y alta solubilidad. Clase III |
Caso B: Según Capítulo
VIII. DISOLUCION IN VITRO Se deberá realizar un perfil de disolución de
puntos múltiples en el medio aprobado o codificado, a los 15, 30, 45, 60 y
120 minutos, o hasta que se logre una asíntota. Los perfiles de disolución de
las formulaciones actuales y de las propuestas deberán ser similares. |
e.3 Drogas de alta
permeabilidad y baja solubilidad. Clase II |
Caso C: Según Capítulo
VIII. DISOLUCION IN VITRO: Perfiles múltiples. Se deberá realizar un muestreo
apropiado a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos, hasta que se disuelva el 90% de
la droga o hasta que se logre una asíntota. Se puede utilizar un tensioactivo
siempre que su uso se justifique apropiadamente. |
Los perfiles de disolución
de las formulaciones actuales y propuestas, deberán ser similares. |
f. Registro Maestro. |
g. Documentación de
estabilidad: Estudio de estabilidad de un lote con tres meses de datos de estabilidad
acelerada de la formulación aprobada y 1 lote con 3 meses de estabilidad
acelerada, de la formulación con el cambio solicitado. |
h. Documentación de
Bioequivalencia: Ninguna. De no cumplirse con lo requerido como caso A, B o C
de Disolución, deberá cumplimentarse lo solicitado en Bioequivalencia para
Nivel 3. |
3- Documentación disponible
en el laboratorio para la Autoridad Sanitaria a. Documentación de
estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de un lote industrial elaborado con
la nueva formulación propuesta, con seguimiento por el lapso de vida útil. |
C. Cambios de Nivel 3 |
1. Definición de Nivel: Los
cambios de Nivel 3 son aquellos con alta probabilidad de tener un impacto
significativo en la calidad y comportamiento de la formulación. La
documentación a presentar varía según los siguientes factores: rango
terapéutico solubilidad y permeabilidad. |
Ejemplos: |
a. Todo cambio cualitativo
y cuantitativo en los excipientes que acompañan a una droga de estrecho rango
terapéutico, más allá de lo señalado en la Sección III.A.1.b. |
b. Cualquier producto que
no cumpla las exigencias de disolución bajo la Sección III.B.2.e |
c. Cambios en excipientes
de drogas de baja solubilidad y baja permeabilidad, más allá de los rangos
señalados en la
Sección III.A.1.b. |
d. Cambios en excipientes
de todas las drogas, más allá de los rangos señalados en la Sección III.B.1.b. |
2. Documentación a ser
presentada en la solicitud de cambio. |
a. Ficha de modificaciones. |
b. Declaración de la
función que cumple en la formulación cada uno de los excipientes. |
c. Porcentaje de cambio de
excipientes, individual y total, respecto del peso total de la forma farmacéutica. |
d. Registro Maestro. |
e. Documentación de
Disolución. |
Caso B: Se deberá realizar
un perfil de disolución de puntos múltiples en el medio aprobado o codificado,
a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos, o hasta que se logre una asíntota. Los
perfiles de disolución de las formulaciones actuales y de las propuestas
deberán ser similares. |
f. Documentación Química:
Especificaciones aprobadas para producto terminado. |
g. Documentación de
Bioequivalencia: Estudio completo de bioequivalencia in vivo o in Vitro según
corresponda |
El estudio de
bioequivalencia podrá ser obviado cuando exista una correlación in vivo/in
Vitro aceptable, que haya sido verificada. |
h. Documentación de
estabilidad: |
h.1. Información relevante
disponible: Un lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada de la
formulación aprobada y 1 lote con 3 meses de estabilidad acelerada, de la
formulación con el cambio solicitado. |
h.2 Información relevante
no disponible: Tres lotes con tres meses de datos de estabilidad acelerada de
la formulación aprobada y 3 lotes con 3 meses de estabilidad acelerada, de la
formulación con el cambio solicitado. |
3- Documentación disponible
en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria. |
a. Documentación de
estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de un lote industrial con la nueva
formulación, por el lapso de vida útil. |
IV. CAMBIOS DE SITIO DE
ELABORACION |
Los cambios de sitio de
elaboración, consisten en cambios en la ubicación del lugar de manufactura para
instalaciones, tanto de propiedad de la empresa, como contratadas, y no
incluyen ningún cambio de escala, cambio de manufactura (incluyendo el
proceso y/o los equipos) ni cambios en la composición. La Sección V de esta guía
trata los aumentos de escala. Los nuevos sitios de elaboración deberán tener
una inspección de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) satisfactoria. |
A. Cambios de Nivel 1 |
1. Definición de Nivel: Los
cambios de Nivel 1 consisten en cambios de sitio de elaboración dentro de un
establecimiento único, donde se utilizan los mismos equipos, procedimientos
operativos estándar (POEs), condiciones ambientales (ejemplo: temperatura y
humedad) y controles, así como personal común a ambos sitios de elaboración o
que posean experiencia adecuada con el proceso de elaboración, y donde no se
realiza ningún cambio en los batch records, excepto la información administrativa
y la ubicación del establecimiento. |
2. Documentación a ser
presentada en la solicitud de cambio |
a. Ficha de modificaciones
y aclaración sobre la naturaleza del cambio propuesto. |
b. Documentación Química:
Especificaciones aprobadas para producto terminado. |
c. Documentación de
Disolución: Especificaciones aprobadas para producto terminado. |
d. Documentación de
Bioequivalencia: No se requiere |
B. Cambios de Nivel 2 |
1. Definición de Nivel: Los
cambios de Nivel 2 consisten en traslados o mudanzas a otro establecimiento, donde
se utilizan los mismos equipos, POEs, condiciones ambientales (ejemplo:
temperatura y humedad) y controles, así como personal común a ambos sitios de
manufactura, y donde no se realiza ningún cambio en los batch records,
excepto información administrativa y la ubicación del establecimiento. |
2. Documentación a ser
presentada en la solicitud de cambio. |
a. Ficha de modificaciones.
Ubicación del nuevo sitio. |
b. Documentación Química:
Especificaciones aprobadas para producto terminado. |
c. Registro Maestro. |
d. Documentación de
Disolución: Especificaciones aprobadas para producto terminado. |
e. Documentación de
Bioequivalencia: No se requiere. |
3. Documentación disponible
en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria |
a. Documentación de
estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de un lote industrial elaborado en
el nuevo sitio, con seguimiento por el lapso de vida útil. |
C. Cambios de Nivel 3 |
1. Definición de Nivel: Los
cambios de Nivel 3 consisten en traslados o mudanzas a otro establecimiento, donde
se utilizan diferentes equipos y personal. |
La modificación en los
equipos y procesos no deberá ser mayor a la establecida en el Nivel 1 de. |
VI. Elaboración. |
2. Documentación a ser
presentada en la solicitud de cambio |
a. Ficha de modificaciones. |
b. Habilitación del nuevo
sitio de elaboración. |
c. Registro Maestro
actualizado. |
d. Informe detallado del
cambio de equipos y/o procesos. |
e. Documentación de
Disolución: |
Caso B Se deberá realizar
un perfil de disolución de puntos múltiples en el medio aprobado o codificado,
a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos, o hasta que se logre una asíntota. Los
perfiles de disolución en las condiciones actuales y las propuestas deberán ser
similares. |
f. Documentación Química:
Especificaciones aprobadas para producto terminado. |
g. Documentación de
estabilidad: |
g.1 Información relevante
disponible: Un lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada de la
formulación aprobada y 1 lote con 3 meses de estabilidad acelerada, de la
formulación con el cambio solicitado. |
g.2 Información relevante
no disponible: Tres lotes con tres meses de datos de estabilidad acelerada de
la formulación aprobada y 3 lotes con 3 meses de estabilidad acelerada, de la
formulación con el cambio solicitado. |
h- Documentación de
Bioequivalencia: No se requiere. |
3- Documentación disponible
en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria. |
a. Documentación de
estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de un lote industrial elaborado en
el nuevo sitio, con seguimiento por el lapso de vida útil. |
V. CAMBIOS EN EL TAMAÑO DEL
LOTE (CAMBIOS DE ESCALA) |
Esta sección de la guía
enfoca los cambios referentes al tamaño de un lote, ya sea aumento o
disminución del mismo, respecto al lote utilizado en la demostración de
bioequivalencia/equivalencia in vitro (según corresponda). La disminución de
escala por debajo de las 10.000 unidades posológicas no está contemplada en
esta guía. Todos los aumentos de escala deberán ser debidamente validados y,
en caso de ser necesario, inspeccionados por personal de la Autoridad |
Sanitaria. |
A. Cambios de Nivel 1 |
1. Definición de Nivel:
Cambio en tamaño de lote, hasta un factor de 10 veces el tamaño del lote
utilizado en la demostración de bioequivalencia/equivalencia in vitro (según
corresponda), donde: |
a. Los equipos utilizados
tienen el mismo diseño y principios operativos. |
b. Los lotes se elaboran en
pleno cumplimiento de las GMP vigentes, y |
c. Se utilizan los mismos
POEs y controles, así como la misma formulación y procedimientos de elaboración. |
2. Documentación a ser
presentada en la solicitud de cambio. |
a. Ficha de modificaciones
detallando el cambio de escala. |
b. Registro Maestro. |
c. Documentación Química:
Especificaciones aprobadas para producto terminado. |
d. Documentación de
Disolución: Especificaciones aprobadas para producto terminado. |
e. Documentación de
Bioequivalencia: No se requiere.. |
3- Documentación disponible
en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria: |
a. Documentación de
estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de un lote industrial con el nuevo
tamaño, con seguimiento por el lapso de vida útil. |
B. Cambios de Nivel 2 |
1. Definición de Nivel:
Cambio en tamaño de lote, más allá de un factor de 10 veces el tamaño del
lote utilizado en la demostración de bioequivalencia, donde: |
a. Los equipos utilizados
tienen el mismo diseño y principios operativos; |
b. los lotes se elaboran en
pleno cumplimiento de las GMP vigentes, y |
c. se utilizan los mismos
POEs y controles, así como la misma formulación y procedimientos de elaboración
utilizados en el lote empleado en la demostración de bioequivalencia. |
2. Documentación a ser
presentada en la solicitud de cambio. |
a. Ficha de modificaciones
detallando el cambio de escala. |
b. Registro Maestro
actualizado. |
c. Documentación de
Disolución: |
Caso B: Se deberá realizar
un perfil de disolución de puntos múltiples en el medio aprobado o
codificado, a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos, o hasta que se logre una
asíntota. Los perfiles de disolución de los lotes de diferente tamaño deberán
ser similares. |
d. Documentación Química:
Especificaciones aprobadas para producto terminado. |
e. Documentación de
estabilidad: Estudio de estabilidad de un lote con tres meses de datos de estabilidad
acelerada de la formulación aprobada y 1 lote con 3 meses de estabilidad
acelerada, de la formulación con el cambio solicitado. |
f Documentación de Bioequivalencia: No se requiere. |
3- Documentación disponible
en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria. |
a. Documentación de
estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de un lote industrial elaborado con
el nuevo tamaño, con seguimiento por el lapso de vida útil. |
VI. CAMBIOS EN LA
ELABORACION |
Los cambios de elaboración
podrán afectar tanto a los equipos utilizados en el proceso de manufactura como
al proceso en sí. |
A. Cambios de Nivel 1 |
1. Defunción de Nivel: Esta
categoría comprende: |
a. Cambios de proceso de
elaboración, ya sea en tiempos de mezcla o de velocidades de operación, y/o |
b. Cambios a equipos
alternativos, con el mismo diseño y principios operativos, y con igual o distinta
capacidad. |
2. Documentación a ser
presentada en la solicitud de cambio: |
a. Ficha de modificaciones
detallando el cambio de proceso y/o equipo b. Registro Maestro. |
c. Documentación Química:
Especificaciones aprobadas para producto terminado. |
d. Documentación de
Disolución: Especificaciones aprobadas para producto terminado. |
e. Documentación de
Bioequivalencia: Ninguna. |
3- Documentación disponible
en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria: |
a. Documentación de
estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de un lote industrial elaborado con
los cambios propuestos, con seguimiento por el lapso de vida útil. |
B. Cambios de Nivel 2 |
1. Definición de Nivel:
Esta categoría comprende: |
a. Cambios diferentes a
tiempos de mezcla o de velocidades de operación en el proceso de elaboración,
que no impliquen un cambio en el tipo de proceso, y/o |
b. cambio en el diseño y/o
en los principios operativos de los equipos utilizados. |
Los ensayos y la
documentación para la presentación de un cambio de Nivel 2, varían según tres
factores: rango terapéutico, solubilidad y permeabilidad. |
2. Documentación a ser
presentada en la solicitud de cambio. |
a. Ficha de modificaciones
con la información detallada del cambio propuesto. |
b. Registro Maestro
actualizado. |
c. Documentación de
estabilidad: Estudio de estabilidad de un lote con tres meses de datos de estabilidad
acelerada de la formulación aprobada y 1 lote con 3 meses de estabilidad
acelerada, de la formulación con el cambio solicitado. |
d. Documentación de
Disolución: |
d.1 Drogas de alta
permeabilidad y alta solubilidad. |
Caso A: Disolución del 85%
a los 15 minutos, en 900 mL de HCl 0,1N. |
Si un medicamento no cumple
con este criterio, el solicitante deberá realizar los ensayos descriptos para
el Caso B o C. |
d.2 Drogas de baja
permeabilidad y alta solubilidad. |
Caso B: Se deberá realizar
un perfil de disolución de puntos múltiples en el medio aprobado o codificado,
a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos, o hasta que se logre una asíntota. Los
perfiles de disolución de las formulaciones actuales y de las propuestas
deberán ser similares. |
d.3 Drogas de alta
permeabilidad y baja solubilidad. |
Caso C: Se deberá realizar
un muestreo apropiado a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos, hasta que se
disuelva el 90% de la droga o hasta que se logre una asíntota. Se puede
utilizar un tensioactivo siempre que su uso se justifique apropiadamente. Los
perfiles de disolución de las formulaciones actuales y propuestas, deberán
ser similares. |
e. Documentación Química:
Especificaciones aprobadas para producto terminado. |
f. Documentación de
Bioequivalencia: Ninguna. De no cumplirse con lo requerido como caso A, B |
o C de Disolución, deberá cumplimentarse lo
solicitado en Bioequivalencia para Nivel 3. |
3- Documentación disponible
en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria: |
a. Documentación de
estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de un lote industrial elaborado con
los cambios propuestos, con seguimiento por el lapso de vida útil. |
C. Cambios de Nivel 3 |
1. Definición de Nivel:
Esta categoría comprende: |
a. Cambios en el tipo de
proceso utilizado en la elaboración del producto (ejemplo: granulado por vía
húmeda vs. compresión directa). |
b. Cualquier producto que
no cumpla las exigencias de disolución bajo la Sección V.B.2 |
c. Modificaciones en la
elaboración de productos con principios activos de baja solubilidad y baja permeabilidad,
más allá de lo admitido en Nivel 1 (VI. A) |
d. Modificaciones en la
elaboración de productos con principios activos de rango terapéutico estrecho,
más allá de lo admitido en Nivel 1 (VI. A) |
2. Documentación a ser
presentada en la solicitud de cambio: |
a. Ficha de modificaciones
detallando el cambio de proceso y/o equipo. |
b. Registro Maestro
actualizado. |
c. Documentación Química:
Especificaciones aprobadas para producto terminado. |
d. Documentación de
estabilidad: |
d.1 Información relevante
disponible: Un lote con tres meses de datos de estabilidad acelerada de la
formulación aprobada y 1 lote con 3 meses de estabilidad acelerada, de la
formulación con el cambio solicitado. |
d.2 Información relevante
no disponible: Tres lotes con tres meses de datos de estabilidad acelerada de
la formulación aprobada y 3 lotes con 3 meses de estabilidad acelerada, de la
formulación con el cambio solicitado. |
e. Documentación de
Disolución. |
Caso B: Se deberá realizar
un perfil de disolución de puntos múltiples en el medio aprobado o codificado,
a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos, o hasta que se logre una asíntota. Los
perfiles de disolución de las formulaciones actuales y de las propuestas
deberán ser similares. |
f- Documentación de
Bioequivalencia: Estudio completo de bioequivalencia in vivo o in vitro según
corresponda. El estudio de bioequivalencia podrá ser obviado cuando exista
una correlación in vivo /in vitro aceptable, que haya sido verificada. |
3- Documentación disponible
en el Laboratorio para la Autoridad Sanitaria |
a. Documentación de
estabilidad: Estudio de estabilidad en curso de un lote industrial elaborado con
los cambios propuestos, con seguimiento por el lapso de vida útil. |
VII. REQUISITOS PARA
CAMBIOS MULTIPLES |
Se entiende por cambios
múltiples a las modificaciones en la escala y/o cambios posteriores al registro
de Especialidades Medicinales sujetas a demostración de bioequivalencia,
presentados en forma sucesiva o simultánea. |
El Nivel correspondiente al
cambio de excipiente y/o de tamaño de lote presentado, se determinará en
forma acumulativa tomando como referencia la información consignada en el
Formulario de Caracterización de Producto. |
La documentación y ensayos
exigibles para un cambio múltiple serán los correspondientes al de mayor
exigencia entre los cambios individuales que lo componen. |
VIII. DISOLUCION IN VITRO |
Esta Guía recomienda la
comparación de perfiles de disolución, realizados en condiciones idénticas, utilizando
el Factor de Similitud f2 para aprobar los diversos niveles de cambio y
documentar la similitud entre el producto de prueba posterior al cambio y el
de referencia anterior al cambia |
NOTA LOA: PRESIONE AQUI PARA VER FORMULA
|
donde R t y T t representan el porcentaje disuelto a cada
tiempo y n es el número de puntos de toma de muestra durante el ensayo de
disolución. (n debe ser al menos igual a 3 y no debe
incluir el tiempo cero). |
Procedimiento para
determinar f2 |
1 - Determinar el perfil de
disolución de los productos de prueba (posterior al cambio) y referencia (anterior
al cambio) utilizando 12 unidades de cada uno. |
2 - Usando los valores de
disolución medios de ambas curvas en cada intervalo temporal calcular el
factor de similitud f2. |
3 - Un valor f2 comprendido
entre 50 y 100, indica que los dos perfiles de disolución son similares. |
Las mediciones de
disolución tanto para el producto de prueba como para el de referencia
deberán realizarse bajo exactamente las mismas condiciones. Los tiempos de
muestreo deberán ser los mismos. |
Sólo se deberá considerar
una medición después de la disolución del 85% de cada uno de ellos. |
El coeficiente porcentual
de variación en los puntos de toma de muestra más tempranos (Por ej. 15 min)
no deberá ser mayor al 20%, y en los otros puntos no deberá ser mayor al 10%. |
Ensayos de disolución |
Caso A: Disolución de Q ≥
85% a los 15 minutos en 900 mL de HCl 0,1N usando el Aparato 1 de la USP <711> a 100 rpm, o
el Aparato 2 a
50 rpm. |
Caso B: Perfil de
disolución de puntos múltiples realizados únicamente con el método aprobado en
el Registro o el codificado (*), a intervalos regulares hasta que se logre
una asíntota para la formulación propuesta y la aprobada. Aplicar Factor de
Similitud f2. |
Caso C: Perfiles de
disolución de puntos múltiples realizados en HCL 0,1N y en buffers USP de pH
4,5 y 6,8 tres perfiles distintos, para las formulaciones propuestas y
actualmente aceptadas. Se deberá realizar un muestreo apropiado, por ejemplo
a los 15, 30, 45, 60 y 120 minutos, hasta que se disuelva el 90% de la droga
o hasta que se logre una asíntota. Se puede utilizar un tensioactivo siempre
que su uso sea justificado apropiadamente. |
(*) Si la prueba de
disolución ha sido incluida en ediciones de FA o USP posteriores al Registro,
se evaluará individualmente la metodología empleada. |
IX. ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA |
Los estudios de
bioequivalencia in vivo/in vitro según corresponda, se realizarán de acuerdo
a los procedimientos descriptos en la Disposición ANMAT
Nº 3185/99 o en la que su defecto la reemplace y/o complemente, utilizando
como comparador el producto elaborado antes del cambio propuesto. |
X. SISTEMA DE CLASIFICACION
BIOFARMACEUTICA |
En formas farmacéuticas de
administración oral, los parámetros fundamentales que controlan la velocidad
y cantidad de principio activo absorbido, son la solubilidad acuosa y la
permeabilidad gastrointestinal. El sistema de clasificación biofarmacéutica
(Biopharmaceutic drug clasification system (BCS)) clasifica los principios
activos en cuatro categorías de acuerdo a su solubilidad y permeabilidad. |
Para determinar si una
droga es de alta o baja solubilidad, se establece la relación entre la
concentración posológica mayor del fármaco y la menor solubilidad de la droga
dentro del rango fisiológico de pH 1,2 a 6,8 (Ref. 4) y en el de temperatura (37
± 0,5º C). Las drogas de alta solubilidad son aquellas con un volumen
resultante de dividir la dosis máxima por la solubilidad mínima, que sea
menor o igual a 250 mL. Ejemplo: La solubilidad más baja del compuesto A (1,0
mg/raL), ocurre a 37 ± 0,5º C y a pH 6,8; y se encuentra en el mercado en
concentraciones de 100 mg, 200 mg y 400 mg. Esta droga se consideraría de
baja solubilidad, ya que su volumen de dosis/solubilidad es mayor de 250 mL
(400 mg/1,0 mg/mL = 400 mL). La permeabilidad, Pe (cm/seg), se define como la
permeabilidad eficaz de la pared del yeyuno humano a una droga; e incluye una
resistencia aparente al transporte de masa hacia la membrana intestinal. Una
droga se considera altamente permeable cuando la fracción de absorción es
igual o mayor al 85% de la dosis administrada, dato obtenido por un estudio
de balance de masas o en comparación a una administración intravenosa en
humanos, alternativamente otros métodos pueden ser utilizados. |
NOTA LOA: PRESIONE AQUI PARA VER CUADRO 3
|
Las drogas para cuya
clasificación no se dispone actualmente de bibliografía, se evaluarán en la presentación
de Solicitud de cambios en función de la documentación o métodos alternativos
que se aporten, basados en Farmacopea Argentina, OMS o las fuentes
bibliográficas reconocidas internacionalmente, procediéndose oportunamente a
la actualización del Listado precedente |
NOTA LOA: PRESIONE AQUI PARA VER CUADRO 4
|
Documentación
complementaria: Metodología analítica que incluya Test de disolución. |
XIV. REFERENCIAS |
1. Scale-up and Post Approval Chages Guidance for Inmediate Release
Products (SUPAC-IR) US Food and Drug Administration-Centre for Drug
Evaluation and Research 1995. |
2. Classification of orally administered drugs on the World Health
Organization Model list of Essential Medicines according to the
biopharmaceutics classification system. Lindenberg
M. et al. Eur. |
J.of Pharm. and Biopharm.58:265-278, 2004. |
3. Molecular properties of WHO essential drugs and provisional
biopharmaceutical classification. |
Kasim N. et al. Mol.
Pharmac. 1:85-95, 2003. |
4. WHO Technical Report Series-40th Report-Anexo 8 Proposal to waive
in vivo bioequivalence requirements for WHO list of essential medicines
inmediate release, solid oral dosage forms. |
5. Japanese Regulation: Guideline for bioequivalence studies for
formulation changes of oral dosage forms. February 2000. |
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