Administración
Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica
SALUD
PUBLICA
Disposición
5330/97
Apruébase
el nuevo texto ordenado del Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en
Estudios de Farmacología Clínica. Modificación de la Disposición Nº 4854/96.
Bs.
As., 24/9/97
VISTO la Disposición Nº 4854/96 de esta Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y
Tecnología Médica, y
CONSIDERANDO:
Que por la Disposición Nº 4854/96 se aprobó el Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en Estudios
Farmacología Clínica.
Que el
artículo 6º de la mencionada norma estableció un plazo de 60 días para que los
sectores involucrados pudieran efectuar las observaciones y propuestas de
modificaciones.
Que
habiendo sido evaluadas las sugerencias recibidas y teniendo en cuenta las
propuestas de las áreas técnicas competentes, se considera necesario introducir
modificaciones al Régimen aprobado como Anexo I de la norma en cuestión.
Que
asimismo deviene necesario prever un mecanismo adecuado en caso de que la Autoridad Sanitaria no se pronuncie sobe la admisibilidad o rechazo del estudio dentro de los
90 días previstos en la Disposición Nº 4854/96.
Que en
tal sentido resulta conveniente establecer un plazo de 10 días para que una vez
concluido el plazo aludido en el considerando anterior, la Autoridad Sanitaria se expida de modo expreso, previa intimación por escrito por parte del
interesado.
Que por
otra parte la Autoridad Sanitaria, en virtud de la Disposición Nº 4854/96, tiene facultades para inspeccionar el progreso de los ensayos
clínicos, constatando que los mismos están conducidos de acuerdo con los
estándares de buenas prácticas clínicas y los requerimientos regulatorios
vigentes.
Que de
acuerdo a lo expresado en el Considerando anterior, se considera necesario
contar con una planilla de inspecciones de la Autoridad Sanitaria que contemple los aludidos recaudos.
Que a fin
de dotar al procedimiento de una mayor eficiencia, predictibilidad y
transparencia, resulta conveniente establecer mediante una guía de trámite los
requisitos de información y documentación a aportar por el recurrente.
Que como
corolario de lo expuesto, corresponde efectuar un nuevo texto ordenado del
Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en Estudios de Farmacología
Clínica aprobado por Disposición Nº 4854/96 a fin de evitar dudas en su
interpretación.
Que la Coordinación de Evaluación de Medicamentos, el Departamento de Estudios y Proyectos y la Dirección de Asuntos Jurídicos han tomado la intervención de su competencia.
Que se
actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto Nº 1490/92.
Por ello,
EL
DIRECTOR NACIONAL DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA
DISPONE:
Artículo
1º-Sustitúyense
el Capítulo II, el punto 4 y 5 del Capítulo III, el punto 10 del apartado A)
del Capítulo IV, el Capítulo V y la definición de Comunicación Periódica del
Anexo II, del Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en Estudios de
Farmacología Clínica, aprobado por Disposición Nº 4854/96.
Art.
2º-Apruébase el
nuevo texto ordenado del Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en
Estudios de Farmacología Clínica, con las modificaciones introducidas por el
presente, que fuera aprobado por Disposición Nº 4854/96, y como Anexo I forma
parte de esta Disposición.
Art.
3º-Modifícase el
artículo 4º de la Disposición Nº 4854/96, el que quedará redactado como sigue:
"ARTICULO 4º: Establécese que una vez presentada la documentación a que se
hace referencia en el Régimen aprobado por el artículo 1º de la presente
Disposición esta Administración deberá expedirse en el término de 90 (noventa)
días hábiles a contar de la fecha de iniciación del trámite. Dicho plazo podrá
ser suspendido toda vez que se realicen objeciones y hasta tanto el interesado
haga entrega del total de la documentación y/o cumplimente todas las
observaciones y/o aclaraciones solicitadas. Habiendo acompañado la interesada
la documentación que le fuera requerida, y no mediando corte de plazo alguno,
si transcurridos 90 días desde la iniciación del trámite esta Administración
Nacional no se hubiera expedido respecto de su admisibilidad o rechazo, la
interesada podrá intimar por escrito a la Autoridad Sanitaria (A.N.M.A.T.) a que se expida de manera expresa dentro de los 10 días
subsiguientes a la presentación efectuada en tal sentido".
Art.
4º-Incorpóranse
como Anexos III y IV de la Disposición Nº 4854/96 la planilla de inspecciones
de la Autoridad Sanitaria (A.N.M.A.T.) y la Guía de trámite para Estudios de Farmacología Clínica, respectivamente.
Art.
5º-Regístrese,
comuníquese a quien corresponda, a CILFA, CAEMe, COOPERALA y CAPEMVel. Dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial para su publicación. Cumplido, archívese.-Pablo M.
Bazerque.
ANEXO I
TEXTO ORDENADO
DEL REGIMEN DE BUENAS PRACTICAS DE INVESTIGACION EN ESTUDIOS DE FARMACOLOGIA
CLINICA
CONTENIDO
TITULO I
PRINCIPIOS
GENERALES, AMBITO DE APLICACION Y ALCANCES
CAPITULO
I: Principios Generales.
CAPITULO
II: Del ámbito de aplicación y alcances.
TITULO II
OBLIGACIONES
E INCUMPLIMIENTOS
CAPITULO
III: De la autorización, seguimiento y contralor del estudio por parte de la Autoridad Sanitaria.
CAPITULO
IV: De los requisitos de los investigadores y de los patrocinantes.
CAPITULO
V: Del incumplimiento de la presente normativa.
TITULO
III
REQUERIMIENTOS
Y DOCUMENTOS
CAPITULO
VI: De los requisitos básicos.
CAPITULO
VII: De la información preclínica.
CAPITULO
VIII: De la información clínica.
CAPITULO
IX: De la documentación general a ser presentada.
CAPITULO
X: De los centros donde se llevará a cabo la investigación.
CAPITULO
XI: De los requerimientos éticos.
CAPITULO
XII: De la participación de auditorias independientes.
CAPITULO
XIII: De los estudios clínicos con psicofármacos.
TITULO I
PRINCIPIOS
GENERALES, AMBITO DE APLICACION Y ALCANCES
CAPITULO
I. PRINCIPIOS GENERALES
En toda
investigación en Farmacología Clínica deberá prevalecer el bienestar individual
de los sujetos sometidos a estudio, por sobre los intereses de la ciencia y de
la comunidad.
La
realización de ensayos de investigación en Farmacología Clínica debe llevarse a
cabo con estricta observación de los principios científicos reconocidos y con
escrupuloso respeto por la integridad física y psíquica de los individuos
involucrados.
Los
estudios clínicos deberán estar precedidos por estudios de investigación
preclínica, pudiendo comenzarse los ensayos de investigación en Farmacología
Clínica, en el momento que los resultados de tales estudios, permitan inferir
que los riesgos para la salud de los sujetos en estudio son previsibles y no
significativos. Los ensayos de investigación en Farmacología Clínica podrán
incluir sujetos sanos o enfermos.
Los
costos provenientes de la investigación clínica, serán afrontados por el
patrocinante, si lo hubiere, o por el grupo investigador.
La
institución patrocinadora del estudio, o el grupo investigador, podrán, cuando
se trate de drogas provenientes del exterior, ingresar las mismas al país, sin
otro requisito que los aduaneros pertinentes.
CAPITULO
II. DEL AMBITO DE APLICACION Y DE LOS ALCANCES
Para
llevar a cabo investigaciones de Farmacología Clínica tanto en sus Fases I, II
y III los sujetos de existencia física o ideal deberán solicitar autorización a
la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica,
dando cumplimiento previamente a los requisitos que se detallan a continuación,
no estando contemplados por la presente Disposición los estudios realizados en
seres humanos sin fines farmacoclínicos y/o terapéuticos. Con respecto a los
estudios de Fase IV requerirán aprobación por parte de esta Administración los
siguientes:
-
Estudios para una nueva indicación.
-
Estudios para una nueva posología.
-
Estudios de biodisponibilidad, bioequivalencia y otros estudios de
farmacocinética.
-
Estudios de incidencia específica de efectos adversos.
-
Estudios que utilizan grupo placebo como control.
-
Estudios en poblaciones especiales tales como neonatos, infantes, adolescentes,
ancianos.
Quedan
exentos de la presente norma de solicitud de aprobación los siguientes:
-
Estudios abiertos, controlados, con otra droga activa (comparativo) con drogas
ya aprobadas para la indicación que se desee estudiar y con similar posología a
la estudiada.
-
Estudios abiertos para comparar la actividad terapéutica de dos formas
farmacéuticas ya aprobadas.
-
Estudios farmacoeconómicos.
-
Estudios que cuantifican parámetros bioquímicos con drogas ya aprobadas en esa
indicación y esa posología y cuyo objetivo no es el estudio de la eficacia de
la droga.
Los
estudios que no requieran aprobación de la A.N.M.A.T., deberán contar con las aprobaciones de un Comité de Etica y del Comité de Docencia e Investigación
del centro en donde será efectuado el estudio. En estos casos, se notificará a la A.N.M.A.T. de la iniciación del estudio mediante nota que tendrá carácter de declaración
jurada.
TITULO II
OBLIGACIONES
E INCUMPLIMIENTOS
CAPITULO
III: DE LA AUTORIZACION, SEGUIMIENTO Y CONTRALOR DEL ESTUDIO
La
autoridad de aplicación para la autorización, seguimiento y contralor de las
investigaciones de Farmacología Clínica será esta Administración Nacional, la
que evaluará la información presentada, controlará el cumplimiento de lo
establecido en la presente Disposición durante el transcurso de la investigación
y realizara un análisis de los resultados obtenidos.
A tal
efecto procederá a:
1.-Evaluar
la información contenida en los Capítulos VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII y XIII
del presente Anexo, pudiendo aprobarla, objetarla, o rechazarla, en todos los
casos por razones debidamente fundamentadas.
2.-Concurrir
a los centros donde se estén llevando a cabo investigaciones de Farmacología
Clínica, con el objeto de evaluar el cumplimiento de las Buenas Prácticas de
Investigación Clínica.
3.-Examinar
el formulario de Registro Clínico Individual que forme parte del protocolo
autorizado.
4.-Reunir,
examinar y/o interrogar a los sujetos incluidos en el estudio cuando exista
información de Farmacovigilancia Nacional o Internacional que indique peligro
para la salud de los sujetos, o que existan elementos que arrojen dudas en el
cumplimiento de las Buenas Prácticas Clínicas.
5.-Aconsejar
la modificación del diseño del estudio durante su curso, o la interrupción toda
vez que se ponga en riesgo la salud de los sujetos.
6.-Aprobar,
objetar o rechazar la selección del/los centro/s propuestos para llevar a cabo
el estudio, mediante informe debidamente fundado.
7.-Registrar
los estudios de Farmacología Clínica. En dicho registro deberá realizarse el
seguimiento detallado y el grado de avance de los mismos.
8.-Analizar
y evaluar las comunicaciones periódicas y la comunicación final de los
investigadores, pudiendo ser aprobadas, rechazadas u objetadas, mediante la
indicación de modificaciones y/o solicitud de aclaraciones.
9.-interrumpir
la continuidad del estudio en el o los centro/s infractores, cuando mediaren
causas debidamente fundadas (reacciones adversas graves, ineficacia violaciones
al protocolo, incumplimiento parcial o total del consentimiento informado y
firmado, falseamiento de la información o violación de la presente
Disposición).
CAPITULO
IV. DE LOS REQUISITOS DE LOS INVESTIGADORES y DE LOS PATROCINANTES
A-De los
investigadores:
El
investigador principal deberá:
1.-Responsabilizarse
por la realización del estudio clínico en conformidad con el Protocolo
autorizado.
2.-Respetar
las Buenas Prácticas de Investigación Clínica.
3.-Informar
a los pacientes con el objeto de obtener el Consentimiento Informado
debidamente firmado.
4.-Proponer
y comunicar a esta Administración Nacional, a los comités de ética, de docencia
e investigación y al patrocinante (si lo hubiere), cualquier modificación al
protocolo original, debidamente fundamentada, la que deberá ser previamente autorizada.
5.-Archivar
la información registrada antes, durante y después del estudio durante un plazo
mínimo de 2 años.
6.-Asegurar
el volcado riguroso de toda la información en el Formulario de Registro Clínico
Individual.
7.-Poner
a disposición de esta Administración Nacional de los comités de ética, de
docencia e investigación, del patrocinante (si lo hubiere) y del monitor toda
la información que le sea requerida por los mismos.
8.-Asegurar
la confidencialidad de la información en las etapas de preparación, ejecución y
finalización del estudio, así como de la identidad de las personas incorporadas
al mismo.
9.-Tomar
las medidas adecuadas en caso de reacciones adversas graves o inesperadas y
poner inmediatamente en conocimiento de las mismas a esta Administración
Nacional, a los comités de ética, de docencia e investigación, al patrocinante
(si lo hubiere) y al monitor, así como a las autoridades del establecimiento de
salud en el cual se lleva a cabo el estudio.
10.-Presentar
una comunicación final (en un plazo no mayor de 180 días posteriores a la
finalización del estudio) a esta Administración Nacional, a los comités de
ética, de docencia e investigación, y al patrocinante (si lo hubiere). En los
estudios cuya duración sea mayor a 12 meses, se deberá presentar un informe
cada seis meses.
11.-Mantener
bajo custodia la totalidad del material utilizado en el estudio (medicamentos,
especialidades medicinales, placebos, instrumentos, etc.) siendo responsable
del uso correcto de los mismos.
B-Del
Patrocinante:
Las
siguientes son obligaciones del patrocinante:
1.-Solicitar
la autorización para la realización del estudio clínico al establecimiento de
salud donde se llevará a cabo el mismo.
2.-Solicitar
autorización a la autoridad de aplicación de la presente normativa, para la
realización del estudio clínico.
3.-Proponer
al investigador principal, cuya experiencia profesional debe comprobar mediante
la demostración pertinente.
4.-Facilitar
al investigador principal toda la información química, farmacéutica, toxicológica
y farmacológica (experimental y clínica), que garantice la seguridad del
medicamento o especialidad medicinal, así como toda la información adicional
necesaria para la correcta conducción del estudio, en la Fase de Investigación que motiva el mismo.
5.-Asegurar
la vigilancia del estudio mediante la monitorización del mismo.
6.-Asegurar
el cumplimiento de la presentación de las comunicaciones periódicas y de la
comunicación final, previstas en la presente normativa.
CAPITULOV.
DEL INCUMPLIMIENTO DE LA PRESENTE NORMATIVA
1.-Cualquier
incumplimiento a la presente normativa, una vez iniciado el estudio, no
debidamente aclarado por el investigador principal y/o el patrocinante, podrá
dar motivo a la cancelación del mismo en el o los centro/s infractor/es.
2.-La
falta de solicitud de autorización para realizar ensayos de investigación en
farmacología clínica y el falseamiento de la información requerida por la
presente norma, así como de los datos relacionados con los estudios llevados a
cabo antes, durante o después de su elevación a la autoridad de aplicación,
hará pasible a el/los profesionales y/o al investigador principal y/o al
patrocinante de las sanciones previstas en el artículo 20 de la ley Nº 16.463
y/o el Decreto Nº 341/ 92, de acuerdo a los procedimientos establecidos en
dichas normativas, sin perjuicio de las acciones penales a que hubiere lugar
y/o de la comunicación a las autoridades de la Dirección Nacional de Fiscalización Sanitaria del Ministerio de Salud y Acción Social, y de
los Colegios Profesionales correspondientes.
TITULO
III
REQUERIMIENTOSY
DOCUMENTOS
CAPITULO
VI. DE LOS REQUSITOS BASICOS.
Se deberá
presentar la información básica que se detalla a continuación:
1.-Nombre/s
genérico/s (DCI (Denominación Común Internacional) o similar) sigla de
investigación.
2.-Clasificación
ATC (Anatomical Therapeutic Chemical), si la poseyere o, en su defecto
clasificación hasta el 4º nivel de la misma.
3.-Clasificación
CAS (Chemical Abstract Service).
4.-Propiedad
físico-químicas.
5.-Fórmula
cuali-cuantitativa.
6.-Forma/s
farmacéutica/s a estudiar.
7.-Todo
producto de origen biológico deberá poseer una clara metodología de
identificación y de valoración que asegure la uniformidad del preparado a
estudiar.
8.-No se
aceptará para Investigación clínica, ningún medicamento que no posea una
correcta identificación de sus principio/s activo/s.
CAPITULO
VII. DE LA INFORMACION PRECLINICA
La
información preclínica será la adecuada para justificar la naturaleza, escala,
y duración del ensayo.
La
información preclínica necesaria deberá presentarse, sin excepción, cuando se
deban realizar estudios de Farmacología Clínica de Fases I y II, ajustadas a
las características del producto a investigar. En el caso de investigaciones de
Farmacología Clínica de Fase III, la información preclínica será la apropiada y
necesaria para planificar y conducir esta fase de la investigación.
Para los
estudios de Bioequivalencia de medicamentos en Fase IV, no será imprescindible
la presentación de la información preclínica.
Cuando se
deban realizar estudios de Farmacología Clínica de Fase IV o con especialidades
medicinales que cuentan con productos similares autorizados para su
comercialización en países de alta vigilancia sanitaria (Anexo I del Decreto
150/92), se procederá a presentar una síntesis bibliográficamente fundamentada
de la información preclínica necesaria.
1.-Presentación
de la información
1.1.-Material
y Métodos:
1.1.1.-Plan
Experimental detallado y fundamentado, indicando las Buenas Prácticas de laboratorio
a las que se ajustan.
l.1.2.-Producto
empleado con indicación de número de lote, número de protocolo de control de
calidad del mismo, fecha de vencimiento, etc.
1.1.3.-Animales
utilizados y/o modelos sustitutivos con indicación de número, especie, cepa,
sexo, edad, peso, etc.
1.1.4.-Condición
experimentales con indicación de dosis, frecuencia y vías de administración,
tipo de alimentación etc.
1.2.-Resultados:
Los
resultados obtenidos, favorables o no, deberán ser presentados en su totalidad,
consignando los gráficos, fotografías, tablas, datos originales y cuando
corresponda, el análisis estadístico, en forma tal que permitan una evaluación
critica e independiente de la interpretación de los autores.
1.3.-Discusion
de los resultados y conclusiones:
Los datos
surgidos del estudio deberán analizarse de manera tal que la conclusión permita
caracterizar al medicamento en estudio, farmacológica y toxicológicamente,
poniendo de manifiesto sus acciones farmacológicas, posibles efectos
colaterales y su margen de seguridad.
1.4.-Bibliografia.
1.5.-Excipientes:
Para todo
excipiente sin antecedentes de utilización en medicina humana, deberán
presentarse estudios completos que avalen la seguridad de su empleo.
2.-Los
estudios deberán incluir:
2.1.-Objetivos:
2.1.1.-Propiedades
farmacológicas y potencial terapéutico del compuesto a estudiar,
relacionándolas en forma cuali y cuantitativa con la indicación terapéutica que
se preconiza.
2.1.2.-Margen
de seguridad y efectos adversos previsibles en las condiciones de empleo
terapéutico en el hombre.
3.-Farmacología
preclínica.
3.1.-Farmacodinamia:
Los
estudios farmacodinámicos deberán demostrar el efecto terapéutico previsto del
medicamento y los posibles mecanismos de acción de su/s principio/s activo/s.
Estos estudios deberán hacerse extensivos a los principales órganos y sistemas
para determinar no solo el efecto terapéutico previsto sino revelar otros
posibles efectos, ya sean convenientes desde el punto de vista terapéutico o nocivos.
Se
realizarán estudios de:
3.1.1.-Farmacodinamla
especial: deberán demostrarse los efectos farmacodinámicos en relación con las
indicaciones propuestas: curvas dosis/efecto, tiempo/efecto, etc.
3.1.2.-Farmacodinamia
general: deberán realizarse estudios sobre los sistemas: cardiovascular,
respiratorio, nervioso central, nervioso vegetativo, neuromuscular, urinario,
endocrino, digestivo, etc.
3.1.3.-Interacciónes
farmacodinámicas: deberán realizarse estudios que permitan inferir las posibles
interacciones de este tipo.
3.
1.4.-Mecanismos de acción posible: deberán describirse el/los mecanismos/s de
acción del/de los principio/s activo/s surgidos de los estudios.
3.2.-Farmacocinética
Los
estudios farmacocinéticos servirán para establecer la velocidad y magnitud de
la absorción, el modelo de distribución, los tipos de biotransformación, la
velocidad y vías de eliminación y la localización del principio activo en los
tejidos.
Deberían
realizarse estudios de:
3.2.1.-Farmacocinética
con dosis única.
3.2.2.-Farmacocinética
después de administración repetida.
3.2.3.-Distribución
en animales normales y gestantes.
3.2.4.-Biotransformación.
3.2.5.-Excreción.
3.2.6.-Interacciónes
farmacocinéticas.
4.-Toxicología
Preclínica
4.1.-Toxicología
general: se realizarán estudios de:
4.1.1.-Toxicidad
aguda: los estudios deberán ser realizados en no menos de tres especies de las
cuales una deberá ser no roedora. Deberán utilizarse por lo menos dos vías de
administración, una de las cuales estará relacionada con la que se preconiza
para el uso terapéutico propuesto, y la otra deberá asegurar la absorción del
fármaco.
Deberá
consignarse:
4.1.1.1.-Aparición
y duración de los efectos tóxicos, relación dosis-efecto y su reversibilidad,
diferencias relacionadas con la vía de administración para el uso terapéutico
propuesto. La otra vía asegurará la absorción del fármaco.
4.
1.1.2.-Sintomás de toxicidad y causas de muerte.
4.1.
1.3.-Parámetros bioquímicos y hematológicos.
4.1.1.4.-Observaciones
clínicas y anatomopatológicas.
4.1.1.5.-Dosis
tóxica estimada.
4.1.2.-Toxicidad
subaguda a dosis repetida.
Deberá
realizarse en al menos dos especies, una de las cuales deberá ser no roedora.
La
duración deberá ser de 12 a 24 semanas de acuerdo a la naturaleza del producto,
empleo terapéutico propuesto y especie animal utilizada. (Tabla 1).
La vía de
administración deberá estar en relación con el empleo terapéutico propuesto. Se
deberán utilizar no menos de tres dosis, la mayor deberá producir efectos
tóxicos demostrables y la menor deberá relacionarse con la dosis terapéutica
propuesta, teniendo en cuenta la sensibilidad de la especie utilizada.
Deberá
consignarse:
4.1.2.1.-Aparición
de los efectos tóxicos, relación dosis-efecto v su reversibilidad, diferencias
relacionadas con el sexo y la especie.
4.1.2.2.-Morbilidad
y mortalidad.
4.1.2.3.-Parámetros
bioquímicos, hematológicos y de nutrición (evolución del peso, consumo de agua,
etc.).
4.1.2.4.-Observaciónes
clínicas y anatomopatológicas.
4.1.2.5.-Dosis
de no efecto tóxico.
4.1.2.6.-Dosis
tóxica.
4.1.2.7.-Organos
blanco.
4.1.3.-Toxicidad
crónica (a dosis repetida).
Se
deberán utilizar no menos de dos especies, una de las cuales será no roedora.
La
duración no será menor de 24 semanas de acuerdo a la naturaleza del producto,
empleo terapéutico propuesto y especie animal utilizada. (Tabla 1).
La vía de
administración deberá estar en relación al empleo terapéutico propuesto. Se
deberán utilizar no menos de tres dosis, la mayor deberá producir efectos
tóxicos demostrables y la menor deberá relacionarse con la dosis terapéutica
propuesta teniendo en cuenta la sensibilidad de la especie utilizada.
Deberá
consignarse:
4.1.3.1.-Aparición
de los efectos tóxicos, relación dosis-efecto, y su reversivilidad, diferencias
relacionadas con el sexo y la especie.
4.1.3.2.-Morbilidad
y mortalidad.
4.1.3.3.-Parámetros
bioquímicos, hepatológicos y de nutrición (evolución del peso, consumo de agua,
etc.).
4.1.3.4.-Observaciónes
clínicas y anatomopatológicas.
4.1.3.5.-Dosis
de no efecto tóxico.
4.1.3.6.-Dosis
tóxica estimada.
4.1.3.7.-Organos
blanco.
Tabla I:
PAUTAS GENERALES QUE DEBERAN OBSERVARSE ACERCA DEL TIEMPO DE ADMINISTRACION EN
LOS ESTUDIOS TOXICOLOGICOS
PERIODO
DE ADMINSTRACION EN EL HOMBRE
|
PERIODO
PROPUESTO EN MAS DE UNA ESPECIE DE ANIMALES DE EXPERIMENTACION
|
DOSIS
UNICA O EN PEQUEÑO NUMERO
|
DOS
SEMANAS, POR LO MENOS
|
HASTA
CUATRO SEMANAS
|
TRES A
VEINTISEIS SEMANAS
|
MAS DE
CUATRO SEMANAS
|
VEINTISEIS
SEMANAS POR LO MENOS, SIN INCLUIR LOS ESTUDIOS DE CARCINOGENICIDAD
|
4.2.Toxicidad
especial.
Se
realizarán estudios tendientes a demostrar:
4.2.1.-Efectos
sobre la fertilidad.
4.2.2.-Estudios
de embriotoxicidad (principalmente teratogenicidad) y toxicidad pre y
postnatal. Deberán presentarse estudios realizados en no menos de dos especies,
una de las cuales deberá ser no roedora.
Deberán
emplearse no menos de tres niveles de dosis, la mayor deberá ser subtóxica.
4.2.3.-Actividad
mutagénica.
Deberá
demostrarse mediante pruebas:
4.2.3.1.-In
vivo.
4.2.3.2.-In
vitro, con y sin activación metabólica.
4.2.4.-Potencial
oncogénico/carcinogénico.
Deberá
demostrarse mediante pruebas:
4.2.4.1.-In
vivo.
4.2.4.2.-In
vitro.
4.2.5.-Otros
estudios: Cuando sea necesario se realizarán e informarán los resultados de:
4.2.5.1.-Estudios
de irritación local (dérmica, ocular, rectal, vaginal, etc.).
4.2.5.2.-Estudios
de sensibilización.
4.2
5.3.-Otros estudios programados de acuerdo a la naturaleza del producto.
CAPITULO
VIII. DE LA INFORMACION CLINICA
La
documentación que se presentara deberá proveer los elementos que a continuación
se detallan:
1.-Información
General
Ver
Capitulo III. PRINCIPIO BASICOS.
2.-Inforrnación
Clínica:
2.1.-Fase
del proceso de investigación clínica.
Se
especificará y fundamentará la Fase de investigación clínica en la cual se
llevará a cabo el estudio (I, II, III o IV).
2.2.-Estudios
de Fase I (ver Glosario para la descripción).
Deberá
presentarse toda la información preclínica necesaria.
Los
mismos se llevarán a cabo en centros debidamente equipados y autorizados a tal
efecto.
2.3.-Estudios
en Fases II, III y IV (ver Glosario para la descripción).
Deberá
presentarse información detallada acerca de las observaciones realizadas
durante las fases previas incluyendo información preclínica.
3.-Protocolo.
Se deberá
elaborar y presentar para su autorización un documento que contenga la
siguiente información.
3.1.-Información
general
3.1.1.-Título
del proyecto.
3.1.2.-Nombre
del/los investigadores responsables.
3.1.3.-Nombre/s
del/los centros donde se llevará a cabo el estudio.
3.1.4.-Profesion
de las personas que colaborarán con el estudio (médico, bioquímico,
farmacéutico, químico, enfermera; estadístico, u otros profesionales de la
salud).
3.1.5.-Nombre
del patrocinante (si lo hubiere).
3.2.-Justificación
y Objetivos.
3.2.1.-Objetivos
del estudio.
3.2.2.-Razones
para su ejecución.
3.2.3.-Antecedentes
e informaciones esenciales, con las referencias bibliográficas respectivas.
3.3.-Aspectos
éticos.
3.3.1.-Consideraciónes
éticas generales sobre el estudio, desde el punto de vista de los derechos de
las personas sujetas a estudio.
3.3.2.-Descripción
de la forma en que las personas sanas o enfermas sujetas a estudio, serán
informadas y modelo de formulario de consentimiento informado.
3.4.-Cronograma
de trabajo:
3.4.1.
Descripción del cronograma de trabajo con especificación de los tiempos de
comienzo, duración y finalización.
3.4.2.-Justificación
del cronograma: evolución temporal de la enfermedad, duración esperada del
tratamiento, y otros parámetros que tengan relación con el tiempo.
3.5.-Diseño
del estudio.
3.5.1.-Fase
de la farmacología clínica en la que se desarrollará el estudio.
3.5.2.-Especificación
del tipo de estudio: controlado, piloto, cruzado, ciego u otros de acuerdo a
las características del medicamento en estudio.
3.5.3.-Descripción
del método de aleatorización.
3.5.4.-Especificación
de los factores de reducción de sesgos.
3.5.5.-Dosis,
esquema terapéutico y administración del medicamento. Información - sobre el
cumplimiento del tratamiento.
3.6.-Criterios
de selección.
3.6.1.-Especificación
de la muestra (voluntarios sanos, pacientes), incluyendo rangos de edad, sexo,
grupo étnico si correspondiere, factores pronósticos, etc.
3.6.2.-Criterios
diagnósticos de admisión, claramente especificados.
3.6.3.-Descripción
exhaustiva de los criterios de inclusión y exclusión en el estudio.
3.6.4.-Descripción
de criterios de retiro del estudio.
3.7.-Tratamientos.
3.7.1.-Descripción
del/los tratamientos a administrar a los grupos mencionando en forma clara
el/los producto/s a utilizar especificando los principios activos, forma/s
farmacéuticas, concentraciones tanto para los grupos con tratamiento, como
controles.
3.7.2.-Descripción
de los períodos en los que se administrará cada uno de los tratamientos en cada
uno de los grupos.
3.7.3.-Descripción
de la/s dosis, forma/s y vía/s de administración.
3.7.4.-Normas
de utilización de los tratamientos concomitantes, cuando los mismos sean
utilizados.
3.7.5.-Descripción
de los métodos que se implementarán para la conservación y almacenamiento de la
medicación de estudio.
3.7.6.-Descripción
de las medidas para promover y controlar el riguroso cumplimiento de las
instrucciones referidas al desarrollo del estudio.
3.8.-Evaluación
de la eficacia.
3.8.1.-Especificación
de los parámetros seleccionados de evaluación a utilizar.
3.8.2.-Descripción
del/los método/s de medición y registro de los efectos producidos sobre los
parámetros seleccionados por el/los producto/s en estudio.
3.8.3.-Descripción
de los análisis y procedimientos especiales a utilizar (farmacocinéticos,
clínicos, de laboratorio, imagenológicos, etc.) en relación al seguimiento de
los parámetros seleccionados y al posible riesgo de la investigación clínica.
3.9.-Eventos
y Efectos adversos.
3.9.1.-Metodología
empleada para el registro de los eventos y/o efectos adversos.
3.9.2.-Descripción
de las conductas a seguir en caso de verificarse complicaciones.
3.9.3.-Especificación
del sitio donde se encontrarán puestos a resguardo los sobres lacrados con los
códigos del estudio y de los procedimientos para proceder a su apertura en caso
de emergencia.
3.9.4.-Información
sobre la notificación de eventos y/o efectos adversos, incluyendo quien
informará, a quien serán elevados y plazo para su entrega que será de 48
(cuarenta y ocho) horas para eventos y efectos adversos graves. Las reacciones
adversas no graves serán comunicadas en la comunicación final del estudio.
3.9.5.-Especificación
que los eventos y/o efectos adversos se comunicarán al Sistema Nacional de
Farmacovigilancia, adjuntando el formulario correspondiente (Hoja Amarilla para
comunicaciones al Sistema Nacional de Farmacovigilancia), además del/los formularios
propios del protocolo.
3.10.-Aplicación
práctica.
3.10.1.-Matriz
específica y detallada para todas las etapas y procedimientos.
3.10.2.-Especificación
de los posibles desvíos del protocolo e instrucciones de los procedimientos a
seguir en caso de presentarse los mismos.
3.10.3.-Especiflcación
de las obligaciones y responsabilidades dentro del equipo de investigación.
3.10.4.-Consideraciónes
sobre la confidencialidad de la información.
3.11.-Registro
de la información.
3.11.1.-Procedimientos
para el archivo general de la información registrada y de las listas especiales
de pacientes. Los registros deberán permitir una identificación fácil de cada
voluntario (sano o enfermo), debiéndose incluir una copia del Formulario de
Registro Individual.
3.11.2.-Procedimientos
para el tratamiento y procesamiento de registros de eventos y efectos adversos
con el/los producto/s en estudio.
3.12.-Evaluación
de la información y metodología estadística a emplear.
3.12.1.-Descripción
de la forma en que serán evaluados los resultados obtenidos.
3.12.2.-Metodología
informática a utilizar.
3.12.3.-Descripción
del/los métodos/s de tratamiento de la información surgida de las personas que
se retiraron del estudio.
3.12.4.-Control
de calidad de los métodos y procesos de evaluación.
3.12.5.-Descripción
pormenorizada de los métodos estadísticos a utilizar.
3.12.6.-Número
de pacientes/voluntarios sanos que integrarán la muestra.
3.12.7.-Fundamentación
de la elección del tamaño de la muestra, incluyendo cálculos sobre la potencia
de la prueba y su justificación clínica.
3.12.8.-Nivel
de significación estadística a ser utilizado.
3.12.9.-Normas
para la finalización del estudio.
3.13.-Bibliografia.
Se adjuntarán las referencias bibliográficas utilizadas para la confección del
protocolo.
3.14.-Resumen
del Protocolo.
Se
incluirá un resumen del Protocolo presentado.
3.15.-Formularios
de Registro Clínico Individual.
Deberá
contener, mínimamente, la siguiente información:
3.15.
1.-Fecha, lugar e identificación del estudio.
3.
15.2.-Identificación de la persona en estudio.
3.15.3.-Edad,
sexo, altura, peso y raza (si correspondiere) de la persona.
3.15.4.-Características
particulares (hábitos, por ejemplo de fumar, dieta especial, embarazo,
tratamientos, anteriores, etc.).
3.15.5.-diagnóstico
(indicación para la cual el producto en estudio es administrado de acuerdo al
protocolo).
3
15.6.-Cumplimiento de los criterios de inclusión y exclusión.
3.15.7.-Duración
del padecimiento. Tiempo transcurrido desde la última crisis (si
correspondiere).
3.15.8.-Duración
del tratamiento.
3.15.9.-Empleo
concomitante de otros medicamentos y/o intervenciones terapéuticas no
farmacológicas.
3.15.10.-Regímenes
dietéticos (si correspondiere).
3.15.1
1.-Registro de las evaluaciones de cada parámetro estudiado (cualitativo v/o
cuantitativo).
3.15.12.-Los
exámenes de laboratorio y/o controles biológicos, se asentarán en planillas
adecuadas a los estudios. Se utilizarán tantas planillas individuales como lo
requiera el estudio.
3.15.13.-Registro
de eventos y/o efectos adversos (tipo, duración, intensidad, etc.),
consecuencias y medidas tomadas.
3.15.14.-Razones
para la salida del estudio y/o violaciones de los códigos establecidos.
3.16.-Principios
activos y/o placebos: El o los principios activos en estudio, o los placebos
empleados, deberán estar rotulados con una leyenda que los identifique por su
nombre genérico o su número de registro y que exprese el destino de
investigación que tendrán los mismos.
3.17.-Combinaciónes
(Asociaciones): Se admitirán los estudios de farmacología clínica de las
mismas, cuando se hallen científicamente fundamentadas. debiendo ajustarse a
las pautas anteriormente expuestas.
3.18.-Modiflcaciónes
al protocolo: Toda modificación a los protocolos de investigación y sus anexos,
deberá ser comunicada previamente a las autoridades de aplicación de la
presente norma, a los comités de ética, de docencia e investigación y al
patrocinante (si lo hubiere). Cualquier modificación al protocolo original,
debidamente fundamentada, deberá ser previamente autorizada.
CAPITULO
IX. DE LA DOCUMENTACION GENERAL A SER PRESENTADA
1.-Curriculum
Vitae del investigador responsable del estudio.
2.-Consentimiento
firmado del investigador responsable del estudio y de los profesionales que
participarán del mismo (documentación original o fotocopia autenticada).
3.-Declaración
jurada por la cual el o los investigadores se comprometen expresamente a
respetar la letra y el espíritu de las declaraciones de Nüremberg, Helsinki y
Tokio, respetar los derechos de los pacientes y proteger a los sujetos en
experimentación clínica (documentación original o fotocopia autenticada).
4.-Autorización
del Comité de Docencia e Investigación del centro donde se realizará el estudio
(documentación original o fotocopia autenticada).
5.-Autorización
de Comité de Etica, independiente (documentación original o fotocopia
autenticada).
6.-Fotocopia
de la Declaración de Helsinki.
CAPITULO
X. DE LOS CENTROS DONDE SE LLEVARA A CARGO EL ESTUDIO.
Se
indicará claramente: dirección, código postal, teléfono, facsímil y correo
electrónico (si lo hubiere) de cada uno de los centros donde se desarrollará el
estudio.
CAPITULO
XI. DE LOS REQUERIMIENTOS ETICOS.
1.-Comité
de Etica:
Los
investigadores principales deberán garantizar la participación de un Comité de
Etica independiente de los investigadores intervinientes en el ensayo clínico.
Los mismos estarán compuestos por personas provenientes de diferentes ámbitos,
incluyendo profesionales de distintas disciplinas y personas o entidades de
probada trayectoria en aspectos relacionados con la ética, y la defensa de los
derechos humanos.
Esta
Administración promoverá la formación de tales Comités en diversos puntos del
país.
2.-Consentimiento
informado:
Será
requisito indispensable para la autorización de un ensayo clínico, la
presentación de un formulario de consentimiento informado, que será firmado por
el paciente en presencia de por lo menos un testigo. El mismo solo será válido,
cuando exista constancia fehaciente que el paciente haya sido informado de la
confidencialidad de la información, de los objetivos, métodos, ventajas
previstas, alternativas terapéuticas y posibles riesgos inherentes al estudio,
así como de las incomodidades que este pueda acarrearle, y que es libre de
retirar su consentimiento de participación en cualquier momento sin explicar
las causas. Ello no deberá derivar en perjuicio alguno para el
paciente/voluntario sano. Asimismo, deberá constar que el patrocinante y/o
investigador, proveerán en forma gratuita la medicación en estudio.
El
incumplimiento de este requisito dará motivo a la inmediata cancelación del
ensayo clínico en el/los centro/s infractores por parte de esta Administración
Nacional, sin perjuicio de las acciones legales que puedan corresponder de
acuerdo a la legislación vigente.
En el
caso que el paciente/voluntario sano no pueda prestar por si el consentimiento,
deberá recabarse el mismo de quienes resulten ser sus representantes, según lo
establece el Código Civil.
3.-Reclutamiento
de sujetos a incluir en estudios clínicos:
En el
caso que para el reclutamiento de sujetos se utilicen avisos en medios de
comunicación, los mismos deberán ser autorizados por un comité de ética
independiente y por esta Administración Nacional. No deberá indicase en forma
implícita o explícita que el producto en investigación es eficaz y/o seguro o
que es equivalente o, mejor que otros productos existentes.
CAPITULO
XII. DE LA PARTICIPACION DE AUDITORIAS INDEPENDIENTES.
En el
caso de participación de una Auditoría Independiente contratada por el
patrocinante, se hará constar dicha circunstancia, con la documentación que la
acredite, así como la dirección, código postal, teléfono, facsímile y correo
electrónico, y los datos personales del monitor del estudio.
La
presencia de una auditoría independiente no exime al investigador principal de
la responsabilidad que le compete de acuerdo a lo exigido en el Capítulo IV de
la presente norma, ni al derecho de monitoreo por parte de esta Administración
Nacional.
CAPITULO
XIII. DE LOS ESTUDIOS CLINICOS CON PSICOFARMACOS
Los
protocolos de ensayos clínicos con psicofármacos requerirán para su aprobación
una declaración jurada de la Dirección Técnica del laboratorio patrocinante, detallando que lote/s de producción se utilizarán y un listado completo de los
médicos participantes autorizados a recibir el/los psicofarmaco/s motivo del
ensayo.
Asimismo,
la totalidad de estos médicos firmará una declaración por la que
individualmente se hacen responsables de la correcta distribución del
psicofármaco y se comprometen a no entregar la medicación sujeta a ensayo
clínico, excepto a los pacientes participantes en el estudio, bajo la pena de
las sanciones más severas que prescriben la ley.
La
Dirección Técnica y la Dirección Médica o Departamento Médico o estructura análoga del laboratorio patrocinante en
conjunto con el investigador principal, informarán a esta Administración cada 3
(tres) meses y por escrito, sobre la marcha del ensayo clínico. Tal informe
tendrá el carácter de Declaración Jurada e incluirá el número de pacientes
ingresados, la cantidad de medicamento o especialidad medicinal utilizados y el
tiempo que cada paciente lleva de tratamiento. La falta a este requerimiento
será sancionada con la cancelación del ensayo clínico, sin perjuicio de otras
sanciones que correspondieren de acuerdo a la ley vigente.
En el
caso que el estudio no sea patrocinado por ningún laboratorio, se deberán tomar
los recaudos expresados anteriormente en cuanto a responsabilidad del/los
profesionales intervinientes, registro de la especialidad medicinal en estudio
y de los pacientes que la reciban.
ANEXO III
INSPECCIONES
DE LA AUTORIDAD SANITARIA (A.N.M.A.T.)
En
cumplimiento de las buenas prácticas de investigación en estudios de
farmacología clínica asegura que los derechos y el bienestar de los sujetos que
participan en un estudio clínico se encuentren protegidos y que los datos
obtenidos sean confiables, siendo responsabilidad de esta Administración
Nacional garantizar el cumplimiento de las mismas. Por tal motivo es necesario
inspeccionar el progreso de los ensayos clínicos constatando que los mismos
están conducidos de acuerdo con los estándares de buenas prácticas clínica y
los requerimientos regulatorios vigentes.
Planilla
de inspección de Estudios de Farmacología Clínica
FECHA
DE INSPECCION
|
|
NRO. DE
INSPECCION
|
|
INSPECTOR/ES
|
|
TITULO
DEL ESTUDIO
|
|
NRO. DE
DISPOSICION AUTORIZANTE
|
|
CENTRO
|
|
INVESTIGADOR
PRINCIPAL
|
|
PATROCINADOR
|
|
FECHA
DE INICIACION DEL ESTUDIO
|
|
Documentación
General del Estudio
|
SI -
NO
|
1.
Antecedentes de la droga (manual del Investigador)
|
|
2.
Protocolo y modificaciones
|
|
3.
Modelo de historia clínica individual
|
|
4.
Copia de las disposiciones autorizando el estudio
|
|
5.
Copia de la autorización del Comité de Etica
|
|
6.
Copia de la autorización del investigador principal
|
|
7.
Copia de la autorización del Comité de Docencia e Investigación
|
|
8.
Modelo de consentimiento informado para el paciente autorizado por el Comité
de Etica
|
|
9.
Valores de referencia para el laboratorio
|
|
10.
Códigos de randomización
|
|
11.
Planillas de monitoreo
|
|
Verificación
de Registros Clínicos Individuales y Documentos
|
|
Fuentes
|
|
1.
Consentimiento informado escrito firmado por el paciente y el investigador
principal
|
|
2.
Documento Fuente
|
|
3.
Registro Clínico Individual
|
|
4.
Reporte de efectos adversos serios
|
|
Medicación
|
SI -
NO
|
1.
Sitio adecuado de almacenamiento
|
|
2.
Planillas de conteo de medicación
|
|
3.
Etiquetado
|
|
CONCLUSION:
1. Nro.
de pacientes entrevistados
b. Nro.
de pacientes ingresados
c. Nro.
de pacientes que abandonaron el estudio: CAUSAS:
d.
Comentarios de la Inspección
FIRMA DE
LOS PARTICIPANTES DE LA INSPECCION
Investigador
Principal
Otros
investigadores
Patrocinante
Monitor
Inspector/es.
ANEXO
IV
GUIA
DE TRAMITE
PARA
ESTUDIOS
DE
FARMACOLOGIA CLINICA