Administración
Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica
ESPECIALIDADES
MEDICINALES
Disposición
2247/2009
Apruébase la Guía para Estudios Clínicos de Diabetes Tipo 2. Criterios de Evaluación de Protocolos.
Bs. As., 15/5/2009
VISTO el
expediente Nº 1-0047-0000-0018547- 08-8 del Registro de esta Administración
Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica, y
CONSIDERANDO:
Que por la Disposición ANMAT 5330/97 sus modificatorias y concordantes se ha establecido el Régimen de
Buenas Prácticas Clínicas para la realización de Estudios de Investigación en
Farmacología Clínica.
Que en el Título
II Capítulo III de la aludida norma se establecen las condiciones para la
autorización, seguimiento y contralor de los referidos estudios.
Que en particular,
la evaluación de las autorizaciones realizada por esta ANMAT alcanza la
valoración de requisitos básicos, de la información preclínica y clínica, de la
documentación presentada, las características de los centros, así como los
avales de los aspectos éticos (Capítulos VI, VII, VIII, IX, X, XI de la Disposición ANMAT 5330/97).
Que en este
sentido la evaluación de estos aspectos comprende la valoración integral a
partir de un protocolo donde consten los antecedentes necesarios, criterios de
inclusión y exclusión sobre un diseño justificado desde la perspectiva
metodológica y ética.
Que la metodología
de evaluación está basada en el análisis profundo de los parámetros mencionados
y llevada a cabo por personal capacitado, cuya función consiste en aceptar,
objetar o rechazar el protocolo de investigación, de acuerdo a procesos de
evaluación con criterios uniformes.
Que en ese sentido
y dada la multiplicidad de solicitudes de aprobación de ensayos clínicos en
pacientes con Diabetes, la Dirección de Evaluación de Medicamentos ha
considerado incorporar como criterio de evaluación, no sólo una valoración
técnico-científica-metodológica, sino también exigencias propias y específicas
para nuestro país, tendientes a un mayor cuidado y atención de los pacientes.
Que a tal fin, se
elaboró una Guía para realizar estudios clínicos en pacientes con Diabetes Tipo
2, el cual tuvo como referencia las Guías Internacionales vigentes en la
materia, tales como la de la Agencia de Medicamentos Europea (de fecha abril de
2002), la Guía en Diabetes, pre-diabetes y enfermedad Cardiovascular de la Sociedad Europea de Cardiología (2007), y publicaciones en el "Diabetes Care"
Volúmenes 30 (de fecha enero de 2007), 28 (de mayo de 2005) y 31 (suplemento 1
de fecha enero de 2008).
Que la referida
Guía se ha centrado en dos aspectos importantes: en qué casos se pueden
efectuar estudios con el uso de Placebo y cuáles deben ser los requisitos que
deberán seguir los estudios con un comparador preestablecido.
Que se han
mantenido reuniones de trabajo, a los efectos de contemplar las opiniones de
expertos en la materia, habiéndose encontrado conveniente la adopción de esta
Guía como parte del proceso de control que hace a la actividad de esta ANMAT,
sobre parámetros consensuados.
Que la nueva Guía
permitirá un proceso de evaluación uniforme y asegurará que el balance riesgo
beneficio del estudio sea adecuado.
Que la Dirección de Evaluación de Medicamentos y la Dirección de Asuntos Jurídicos han tomado la
intervención de su competencia.
Que se actúa en
virtud de las facultades conferidas por los Decretos 1490/92 y 253/08.
Por ello;
EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA
DISPONE:
Artículo 1º — Adóptase la Guía para Estudios Clínicos de Diabetes
Tipo 2, la cual incluye los criterios de evaluación de los protocolos que se
presenten en cumplimiento de la Disposición 5330/97 sus modificatorias y
concordantes, la cual como Anexo I forma parte integrante de la presente
Disposición, la que será de aplicación en el marco de evaluación de cada
protocolo.
Art. 2º — Regístrese. Comuníquese a la Secretaría de Políticas, Regulación y Relaciones Sanitarias del Ministerio de Salud.
Comuníquese a CAEME, CEDIQUIFA, CILFA, COOPERALA, SAFYBI, CAPGEN, CAOIC. Dése
copia a la Dirección de Planificación y Relaciones Institucionales, y a la Dirección de Evaluación de Medicamentos. Dése a la Dirección Nacional de Registro Oficial para su publicación. Cumplido archívese. PERMANENTE. —
Ricardo Martínez.
ANEXO I
GUIA PARA ESTUDIOS
CLINICOS EN DIABETES TIPO 2
CRITERIOS DE
EVALUACION DE PROTOCOLOS
El siguiente
documento fue desarrollado como una guía para establecer criterios en la
evaluación de protocolos de estudios clínicos para pacientes con diabetes tipo
2 que se lleven a cabo en la Argentina. La modalidad de la evaluación de los
protocolos por parte de la DEM continuará siendo la de revisar cada estudio en
forma individual, pudiendo solicitarse o aceptarse modificaciones a los
protocolos, sobre aspectos que no estén contemplados en las guías.
Se plantean dos
situaciones hipotéticas a continuación, para delinear los criterios
recomendables de los estudios de esta naturaleza:
CASO 1: DROGA
EXPERIMENTAL VERSUS PLACEBO (más Dieta y Ejercido)
Consideraciones
con respecto al Diseño con placebo:
En las Guías
"Standards of Medical Care in Diabetes" del 2007 y su actualización
en 2008 (publicadas en la revista Diabetes Care, volume 30, Supplement 1,
January 2007 y volume 31, Supplement 1, January 2008) se recomienda el inicio
del tratamiento con Metformina cuando se realiza el diagnóstico de diabetes
tipo 2, modificándose la recomendación previa de un tratamiento inicial con
dieta y ejercicio durante 2-3 meses. El uso de placebo más dieta y ejercicio
como único tratamiento se contrapondría con esta recomendación, motivo por el
cual los estudios con este tipo de diseño quedarían limitados a ciertos casos,
en los que el uso de placebo se encuentre debidamente justificado desde un
punto de vista metodológico y la selección y seguimiento de los pacientes
permita asegurar la minimización de los riesgos.
Consideraciones
acerca de las condiciones en las que se podrían llevar a cabo este tipo de
estudios:
Se evaluarán los
siguientes puntos:
- Si el paciente recibió
tratamiento farmacológico con hipoulucemiantes previamente:
1. No (pacientes
naive, es decir, pacientes que nunca recibieron tratamiento previo): podría ser
factible realizar un estudio con placebo
2. Si (pacientes
experimentados, con o sin fallo al tratamiento): no sería adecuado este tipo de
diseño
- Duración y Fase
del estudio a realizar:
1. Estudios de
Fase II: es factible la realización de este tipo de estudios, ya que el
objetivo de la fase II es la evaluación de la eficacia y la seguridad de la
droga (generalmente se requiere de estudios que comparen la droga con placebo)
y la duración es generalmente de 2-3 meses.
2. Estudios de
Fase III: es objetable la realización de este tipo de estudios, porque el
objetivo de la fase es evaluar la eficiencia de la droga en estudio versus un
comparador estándar, junto con la seguridad de la misma. Por otra parte, la
duración habitual de este tipo de estudios (6-12 meses) haría inaceptable el
uso de placebo.
- Hemoglobina
glicosilada (HbA1c) basal:
1. Se aceptará la
inclusión de pacientes con HbA1c entre 7.0-9.0%, correspondiente a glucemia
200-240 mg/dl en este tipo de estudios.
2. Se puede
considerar aceptable el rango de HbA1c basal entre 7.0-10.0% en algunos casos,
según el diseño del protocolo, en el que se deberán contemplar, al menos, los
siguientes puntos: un seguimiento frecuente de los pacientes, la posibilidad de
ajustes de los hipoglucemiantes (ajustes en las dosis y/o medicación de
rescate) y criterios de discontinuación estrictos.
El fundamento para
este punto reside en que una HbA1c de 9.0% correlaciona con una glucemia
plasmática media de 240 mg/dl y una HbA1c de 10.0% correlaciona con una
glucemia plasmática media de 275 mg/dl. Por otra parte, se recomienda el inicio
de insulinoterapia con valores de glucemia entre 250-30.0 mg/dl. Se considera
más seguro el valor de HbA1c de hasta 9.0% para la inclusión de los pacientes
en un protocolo con placebo, pero dicho valor podría aumentarse hasta 10.0% en
algunos casos especiales (como se describió anteriormente) sin que esto se
encuentre en contraposición con las recomendaciones que se toman como
referencia.
- Comorbilidades:
(incluyendo Factores De Riesgo Cardiovasculares):
Pueden ingresar
únicamente pacientes sin comorbilidades o cuando las mismas se encuentren
compensadas:
1. Hipertensión
arterial:
a. En el caso en
que el protocolo no permita la optimización del tratamiento antihipertensivo
durante el estudio, este deberá estar optimizado previo al ingreso del paciente
en el estudio. Los valores de tensión arterial óptimos para pacientes con
diabetes tipo 2 son <130-80 mmHg, siendo este el criterio para poder incluir
a los pacientes en estudios de esta naturaleza.
b. En el caso en
que el protocolo permita la optimización del tratamiento antihipertensivo
durante el estudio, incluyendo distintos grupos terapéuticos de
antihipertensivos y modificación de las dosis de los mismos, y que contemple la
realización de controles clínicos frecuentes, los valores aceptables de tensión
arterial serán <150-90 mmHg. Los pacientes que ingresen en estos estudios
deberán discontinuarse en caso de presentar valores de tensión arterial mayores
a esta cifra durante el estudio.
2. Dislipidemia:
Los pacientes deben estar recibiendo tratamiento optimizado previo al ingreso
en el estudio. En caso contrario, el protocolo deberá permitir la optimización
de dicho tratamiento.
3. Daño de órgano
blanco: no se admiten en este tipo de estudio pacientes con daño de órgano
blanco, debiendo descartarse su presencia a través de los exámenes adecuados:
a. Retinopatía
(únicamente se admiten los pacientes con retinopatía no proliferativa leve),
b. Alteración de
la función renal (clearence de creatinina calculado <80 ml/min) y/o
microalbuminuria,
c. Antecedentes
previos o actuales de eventos o enfermedad cardiovascular y/o vascular
periférica y/o cerebrovascular,
d. Pie diabético.
4. Se aclara que
la diabetes, si bien es un factor de riesgo cardiovascular, no se contempla
entre los criterios de exclusión de los estudios clínicos, ya que es lo que se
pretende estudiar. El motivo para la exclusión de pacientes con las condiciones
descriptas anteriormente es que los pacientes que participen en estudios con
placebo tengan minimización de los riesgos, a través de un correcto control de
los factores de riesgo cardiovasculares, una duración breve del estudio y
ausencia de daño de órgano blanco (los pacientes que ya presentan daño de
órgano blanco deben recibir un tratamiento optimizado para la diabetes desde
que se realiza el diagnóstico). Por otra parte, ya que se trata de estudios de
fase II, los pacientes seleccionados no deberían tener otras enfermedades
concomitantes, para evitar factores confusores y poder obtener conclusiones
válidas.
- Medicación
concomitante: tiene que permitirse la medicación estándar para el control de
los factores de riesgo (incluyendo enalapril y aspirina)
- Diabetes
descompensada: deberán excluirse los pacientes con:
1. síntomas de
diabetes descompensada (pérdida de peso >10% en los últimos 3 meses,
poliuria, polidipsia, etc), por tener indicación de insulinoterapia
2. glucemias
mayores a 250 mg/dl, en 2 o 3 días consecutivos, por tener indicación de
insulinoterapia.
3. antecedentes de
complicaciones agudas de la diabetes (cetoacidosis o coma hiperosmolar).
- Criterios de
discontinuación:
1. hiperglucemia:
a. glucemia
plasmática en ayunas >240 mg/ dl, en dos días consecutivos, confirmado en
laboratorio central dentro de las 48-72 hs. Es necesario descartar que se trate
de alguna de las complicaciones agudas de la diabetes (cetoacidosis o coma
hiperosmolar).
2. hipoglucemia:
a. episodios
repetidos de hipoglucemia leve, o
b. un único
episodio de hipoglucemia severa, sin desencadenantes claros y corregibles. Se
define hipoglucemia severa al evento que requiere la asistencia de otra persona
para administrar en forma activa carbohidratos, glucagon u otras medidas de
resucitación. Estos episodios pueden estar asociados con un grado de
neuroglucopenia suficiente como para inducir convulsiones o coma. La medición
de la glucemia plasmática puede no estar disponible durante el episodio, pero
la recuperación neurológica atribuible a la restauración de la glucosa
plasmática se considera como evidencia suficiente de que el evento fue inducido
por una baja concentración de glucosa plasmática.
Estos criterios de
discontinuación deben ser considerados en el contexto del diseño del estudio
clínico, fundamentalmente si se admiten ajustes de la medicación
hipoglucemiante.
CASO 2: DROGA
EXPERIMENTAL VERSUS COMPARADOR ACTIVO (más Dieta y Ejercicio)
Consideraciones
con respecto al Diseño con control activo:
En las Guías
"Standards of Medical Care in Diabetes" del 2007 y su actualización
en 2008 (publicadas en la revista Diabetes Care, volume 30, Supplement 1,
January 2007 y volume 31, Supplement 1, January 2008) se recomienda el inicio
del tratamiento con Metformina cuando se realiza el diagnóstico de diabetes
tipo 2 y el agregado de medicación hipoglucemiante en forma gradual cuando el
paciente no alcanza el control adecuado de su glucemia. El nivel óptimo de
HbA1c, que es el parámetro estándar para la evaluación del tratamiento
hipoglucemiante, es lo más cercano al valor normal de 6.0% posible.
Generalmente se
considera aceptable un valor menor a 7.0%. Los valores de HbA1c, en la práctica
habitual, deben realizarse cada 3 meses hasta llegar al nivel óptimo.
En los estudios en
los que se utiliza control activo en todas las ramas, los parámetros planteados
en esta guía son flexibles, teniendo en cuenta el diseño particular de cada
estudio y la magnitud de las diferencias entre el tratamiento propuesto para el
estudio y un tratamiento optimizado para el paciente.
Consideraciones
acerca de las condiciones en las que se podrían llevar a cabo este tipo de
estudios:
Se evaluarán los
siguientes puntos:
- Si el paciente
recibió tratamiento farmacológico con hipoglucemiantes previamente:
1. No (pacientes
naive, es decir, pacientes que nunca recibieron tratamiento previo): podría ser
factible realizar un estudio de estas características
2. Si (pacientes
experimentados, con o sin fallo al tratamiento): podría ser factible realizar
un estudio de estas características
- Duración y Fase
del estudio a realizar:
1. Estudios de
Fase II: es factible la realización de este tipo de estudios
2. Estudios de
Fase III: es factible la realización de este tipo de estudios, porque el
objetivo de la fase es evaluar la eficiencia de la droga en estudio versus un
comparador estándar, junto con la seguridad de la misma, con una duración habitual
de 6-12 meses o más.
- Hemoglobina
glicosilada (HbA1c) basal:
1. Pacientes
naive: pueden tener valores de HbA1c más elevados (por ejemplo: 7.0-10.0% o
mayores, según el tipo de estudio)
2. Pacientes
experimentados con falla al tratamiento:
a. Estudios con la
misma droga que recibían previamente versus droga en estudio: HbA1c entre
7.0-9.0%. Se puede considerar aceptable el rango de HbA1c basal entre 7.0-10.0%
en algunos casos, según el diseño del protocolo, en el que se contemplen, al
menos, los siguientes puntos: un seguimiento frecuente de los pacientes, la
posibilidad de ajustes de los hipoglucemiantes (ajustes en las dosis y/o
medicación de rescate) y criterios de descontinuación estrictos.
b. Estudios con la
misma droga que recibían previamente, más otra droga activa o droga en estudio:
pueden ingresar pacientes con valores de HbA1c más elevados (por ejemplo: 7.0-
10.0%)
- Comorbilidades
(incluyendo Factores de Riesgo Cardiovasculares):
Se recomienda que
los pacientes tengan un adecuado manejo y control de las comorbilidades.
1. Hipertensión
arterial:
a. En el caso en
que el protocolo no permita la optimización del tratamiento antihipertensivo
durante el estudio, este deberá estar optimizado previo al ingreso del paciente
en el estudio. Los valores de tensión arterial óptimos para pacientes con
diabetes tipo 2 son <130-80 mmHg, siendo este el criterio recomendado para
poder incluir a los pacientes en estudios de esta naturaleza.
b. En el caso en
que el protocolo permita la optimización del tratamiento antihipertensivo
durante el estudio, incluyendo distintos grupos terapéuticos de
antihipertensivos y modificación de las dosis de los mismos, y que contemple la
realización de controles clínicos frecuentes, los valores aceptables de tensión
arterial serán <150-90 mmHg. Los pacientes que ingresen en estos estudios
deberán discontinuarse en caso de presentar valores de tensión arterial mayores
a esta cifra en cualquier momento durante el estudio o si no alcanzan un
control adecuado luego de la realización de los ajustes necesarios de la
medicación.
2. Dislipidemia:
Los pacientes deben estar recibiendo tratamiento optimizado previo al ingreso
en el estudio. En caso contrario, el protocolo deberá permitir la optimización
de dicho tratamiento.
3. Daño de órgano
blanco: no se admiten en este tipo de estudio pacientes con daño de órgano
blanco agudo y/o inestable, debiendo descartarse su presencia a través de los
exámenes adecuados
a. Retinopatía (se
recomienda admitir los pacientes con retinopatía no proliferativa leve
únicamente),
b. Alteración de
la función renal (clearence de creatinina calculado <80 ml/min) y/o
microalbuminuria
c. Antecedentes
recientes, dentro de los 6 meses, o actuales de eventos o enfermedad
cardiovascular y/o vascular periférica y/o cerebrovascular,
d. Pie diabético.
4. Se aclara que
la diabetes, si bien es un factor de riesgo cardiovascular, no se contempla
entre los criterios de exclusión de los estudios clínicos, ya que es lo que se
pretende estudiar en éstos.
- Medicación
concomitante: tiene que permitirse la medicación estándar para el control de
los factores de riesgo (incluyendo enalapril y aspirina)
- Diabetes
descompensada: deberán excluirse los pacientes con:
1. síntomas de
diabetes descompensada (pérdida de peso >10% en los últimos 3 meses,
poliuria, polidipsia, etc), por tener indicación de insulinoterapia
2. glucemias
mayores a 250 mg/dl, en 2 ó 3 días consecutivos, por tener indicación de
insulinoterapia.
3. antecedentes de
complicaciones agudas de la diabetes (cetoacidosis o coma hiperosmolar).
Se aclara que
estas recomendaciones deben considerarse en el contexto de cada ensayo clínico
en particular (por ejemplo, no aplicaría para estudios en los que se planifica
utilizar insulina).
- Criterios de
discontinuación:
1. hiperglucemia:
a. primer etapa:
glucemia plasmática en ayunas >240 mg/d1, en dos días consecutivos, con-
firmado en laboratorio central dentro de las 48- 72 hs (ej: dentro de las 8
semanas). Es necesario descartar que se trate de alguna de las complicaciones
agudas de la diabetes (cetoacidosis o coma hiperosmolar).
Luego los niveles
de glucemia deben ir descendiendo en forma gradual.
b. Segunda etapa
(entre los 3 ó 6 meses): se debería lograr un control ideal (HbA1c <7% a los
6 meses, glucemia en ayunas 90-130 mg/dl a los 6 meses o un descenso
significativo con respecto al valor de HbA1c basal)
2. hipoglucemia:
a. episodios
repetidos de hipoglucemia leve, o
b. un único
episodio de hipoglucemia severa, sin desencadenantes claros y corregibles. Se
define hipoglucemia severa al evento que requiere la asistencia de otra persona
para administrar en forma activa carbohidratos, glucagon u otras medidas de
resucitación. Estos episodios pueden estar asociados con un grado de
neuroglucopenia suficiente como para inducir convulsiones o coma. La medición
de la glucemia plasmática puede no estar disponible durante el episodio, pero
la recuperación neurológica atribuible a la restauración de la glucosa
plasmática se considera como evidencia suficiente de que el evento fue inducido
por una baja concentración de glucosa plasmática.
Estos criterios de
discontinuación deben ser considerados en el contexto del diseño del estudio
clínico, fundamentalmente si se admiten ajustes de la medicación
hipoglucemiante.