Los efectos neuroprotectores del cannabis
11/07/2014 Fuente hempyreum. Después de nuestro reciente artículo sobre la relación entre el consumo de cannabis y los accidentes cerebrovasculares, vamos a estudiar el papel de los cannabinoides en la mitigación del daño cerebral causado por una lesión cerebral traumática y por un ictus isquémico. Cada vez existen más pruebas que sugieren que las diferentes propiedades del cannabis tienen un gran potencial terapéutico.
Propiedades Antioxidantes y antiinflamatorias
Durante los últimos años, ha quedado patente la solidez de las pruebas que demuestran que los diferentes cannabinoides tienen propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias y comprendemos mucho más el papel que desempeñan en la modulación de la neurotransmisión. Como consecuencia, se está considerando seriamente su potencial como agentes neuroprotectores. Se ha demostrado que los cannabinoides pueden evitar la muerte neuronal en una lesión neuronal grave, entre las que se incluye el accidente cerebrovascular isquémico y la lesión cerebral traumática, además de proporcionar un alivio de los síntomas de la esclerosis múltiple, la enfermedad de Huntington, y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas.
Los datos recogidos tanto in vitro como in vivo sugieren que los receptores endocannabinoides agonistas anandamida y 2-AG, así como diversos cannabinoides sintéticos y fitocannabinoides, producen un efecto neuroprotector después de un traumatismo craneoencefálico (TCE). Es bien sabido que el TCE provoca la liberación de compuestos dañinos que causan daño cerebral secundario. Ahora, los investigadores están descubriendo que los mediadores neuroprotectores también son liberados, y que el resultado final está determinado por el equilibrio entre las dos clases de compuestos.
La inhibición de los compuestos que causan daños
Un estudio publicado en 2002 (Mechoulem et al) demostró que la producción de anandamida y de 2-AG en el cerebro aumentaba después de un TCE, y que debido a su presencia se inhibía la producción de sustancias conocidas por causar daño neuronal, como el factor de necrosis tumoral ? y las especies reactivas del oxígeno (ROS, en inglés). Se cree que el papel del sistema endocannabinoide tanto en la inhibición de la liberación de neurotransmisores como el glutamato (el principal transmisor en la transmisión sináptica glutamatérgica, que desempeña un papel importante en la modulación del impulso nervioso, así como en funciones cognitivas como el aprendizaje y la memoria), como en la modulación de la respuesta inflamatoria, tiene importancia en este contexto.
Varios estudios han confirmado estos descubrimientos. Otro estudio publicado en 2002 por Mechoulem et al demostraba que los niveles endógenos de anandamida y 2-AG también aumentan después de un TCE en ratones y ratas. Cuando se administraron ambos compuestos después de un TCE, se redujo el alcance del daño cerebral. Se observó una reducción en la extensión del edema cerebral (acumulación de fluido que conduce a la inflamación), en el volumen del infarto (extensión de la necrosis de los tejidos), y en la muerte de células del hipocampo, junto con una mucho mejor recuperación clínica en general.
2-AG puede contrarrestar la vasoconstricción
También se observó que el 2-AG era más eficaz cuando se administra con compuestos similares a los ácidos grasos como el éster glicerólico. Se sabe que 2 AG juega un papel importante en la modulación vascular que puede aumentar su eficacia después de un TCE, al contrarrestar la vasoconstricción (estrechamiento de los vasos sanguíneos) causada por la liberación de endotelinas (compuestos de 21 aminoácidos, que son los vasoconstrictores más potentes conocidos), puede ayudar a restablecer el suministro de sangre en la zona afectada. Esta relación también se corresponde con la idea de que hay un equilibrio entre los compuestos nocivos y beneficiosos que determina el resultado global.
La abundancia de pruebas existente ha servido de base para varios ensayos clínicos que investigan las enfermedades neurodegenerativas, el daño neuronal y su respuesta a los compuestos cannabinoides. Sin embargo, aún nos queda mucho por comprender sobre la compleja relación entre el sistema endocannabinoide y los demás sistemas de señalización del cuerpo, y nuestra comprensión debe mejorar en gran medida si se queremos usar eficazmente su potencial en la neuroprotección después de un TCE.
Los cannabinoides en la recuperación después del accidente cerebrovascular
El THC, el CBD y otros cannabinoides han demostrado, en repetidas ocasiones, que ejercen una influencia neuroprotectora durante y después de que ocurra un accidente cerebrovascular (ACV), también llamado ictus isquémico. Aunque existen varios estudios que indican que el consumo de cannabis puede aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular, parece que este fenómeno se limita a un pequeño subconjunto de individuos susceptibles. Para la mayoría, las terapias con cannabinoides parecen tener un gran potencial en la mitigación de la inflamación y del estrés oxidativo debido al ACV.
El CDB ha sido objeto de mucha investigación como neuroprotector para el ACV. Se ha demostrado que aumenta el flujo sanguíneo cerebral que sigue al ACV y, por lo tanto, ayuda a mitigar el volumen del infarto. A diferencia del THC, que tiende a disminuir su eficacia con las dosis repetidas, sigue siendo eficaz incluso después de catorce días de tratamiento constante. Por esta razón, se considera que tiene mayor potencial terapéutico que el THC en esta área de investigación. También se ha demostrado que el CDB reduce la inflamación causada por la liberación de interleucina-1, óxido nítrico y factor de necrosis tumoral ? que se produce después del ACV.
Así como con el TCE, gran parte del daño que sigue al ACV se debe al estrés oxidativo, que se produce por la acumulación de ROS debido a una señalización glutamatérgica excesiva. Se han demostrado que tanto el THC como el CBD son antioxidantes eficaces que inhiben la señalización glutamatérgica y, de ese modo, reducen el grado de acumulación de ROS después de un ictus isquémico. Sin embargo, el CDB demuestra, una vez más, ser más eficaz como antioxidante y, por lo tanto, tiene un potencial terapéutico mayor que el THC.
La señalización de glutamato y los cannabinoides
Las interacciones entre los diferentes cannabinoides y el sistema de señalización glutamatérgica se investigaron más a fondo en un estudio titulado Neuroprotective Antioxidants from Marijuana (Los Antioxidantes Neuroprotectores de la Marihuana), publicado en el año 2000. En este estudio, se analizaron tanto el cannabidiol como otros cannabinoides diferentes por su potencial neuroprotector en ratas in vitro, en cultivos de neuronas expuestas a niveles tóxicos de glutamato.
Se sabe que los altos niveles de glutamato inducen neurotoxicidad (en particular mediada por los receptores de glutamato: los NMDA, los AMPA y los receptores de kainato) y conducen a la formación de compuestos que causan daños secundarios como el ROS y el factor de necrosis tumoral ?. También se sabe que la actividad del glutamato se reduce por la presencia de antioxidantes. Como el CDB y el THC son antioxidantes muy consolidados, la base para seguir investigando estaba más que clara.
El mecanismo independiente del receptor cannabinoide
La investigación ha demostrado que tanto el THC como el CDB aumentaban la neuroprotección y reducían la neurotoxicidad causada por los receptores NMDA, AMPA y los de kainato. Además, no se incrementaba el nivel de neuroprotección debido a la acción de los antagonistas específicos del receptor cannabinoide, lo que indica que el mecanismo de acción es independiente de los receptores cannabinoides. Los estudios previos habían concluido que los agonistas del receptor cannabinoide eran los agentes clave de la neuroprotección. Sin embargo, el cannabidiol no es un agonista, por lo tanto, su potencial neuroprotector debe realizarse en otro lugar.
Asimismo, se ha demostrado que el CDB reduce la toxicidad del hidroperóxido (un tipo de ROS) en cultivos celulares de neuronas, demostrando aún más su eficacia como antioxidante. La capacidad del CBD para reducir la toxicidad se probó frente otros dos antioxidantes conocidos, a-tocoferol y ascorbato, y demostró ser superior a ambos en términos de capacidad neuroprotectora. Aunque estas pruebas se realizaron in vitro, los estudios preliminares in vivo sobre la isquemia cerebral en ratas sugieren que es eficaz de forma general.
Casos de encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal
Una causa importante de daño cerebral, en el período neonatal, es la encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal, que se produce cuando el flujo de oxígeno y sangre que llega al cerebro infantil se interrumpe debido a la asfixia, a menudo durante el parto. Esta devastadora enfermedad provoca la muerte de un 15 al 20% de los niños diagnosticados, y un grave deterioro neurológico, que incluye epilepsia, parálisis cerebral, disfunción motora e hiperactividad en un 25% de los casos. El cerebro en desarrollo es mucho más propenso a que se produzca una encefalopatía hipóxico-isquémica que el cerebro adulto, ya que contiene una alta concentración de vasos sanguíneos y un mayor contenido de agua, y es mucho más probable que se produzcan daños, como una hemorragia.
Inmediatamente después de que se produzca una lesión cerebral debido a una encefalopatía hipóxico-isquémica, se pone en marcha un conjunto de mecanismos celulares específicos, entre los que se incluye el aumento de la producción de glutamato, provocando daños en las células y, finalmente, produciendo excitotoxicidad (un tipo de muerte celular causada por la señalización glutamatérgica excesiva). Aún no se entiende completamente la naturaleza exacta de este proceso, debido a la complejidad de los mecanismos moleculares que subyacen a la enfermedad, y como consecuencia, no se cuenta con muchas opciones de tratamiento eficaces para mitigar el grado de daño neuronal. Sin embargo, actualmente, los rápidos avances en nuestra comprensión de la materia han dado lugar a que se evalúen y pongan en práctica una nueva serie de terapias neuroprotectoras siempre y cuando se demuestre su eficacia.
El uso de terapias con cannabinoides en los niños
Se está investigando el sistema endocannabinoide de los niños con el fin de determinar su papel específico como agente neuroprotector del cerebro en desarrollo. Aunque el uso de terapias con canabinoides en los niños sigue siendo polémico, ya ha habido suficientes éxitos en el tratamiento con cannabinoides de diversas afecciones pediátricas (incluidos la epilepsia y el cáncer), sin efectos secundarios perjudiciales, como para que la polémica se esté reemplazando rápidamente por el consenso en la comunidad científica de que este tipo de terapias puede ser útil.
Además de modular las respuestas neuronales, los cannabinoides han demostrado que modulan la vasodilatación debido a la función de las células endoteliales y la actividad endotelial, regulan la homeostasis del calcio, y tienen efectos anti-excitotóxicos y antiinflamatorios importantes. También hay indicios de que ciertos tratamientos antiinflamatorios pueden, de verdad, mejorar la recuperación favoreciendo la neurogénesis (el crecimiento de nuevas neuronas). Por lo tanto, utilizar el potencial del sistema endocannabinoide es una estrategia neuroprotectora importante para el cerebro neonatal que ha sufrido una encefalopatía hipóxico-isquémica, y que parece tener muy poco riesgo de efectos secundarios perjudiciales.
Además, las propiedades antioxidantes y moduladoras de los cannabinoides, en particular su capacidad para inhibir la liberación de glutamato y otros compuestos perjudiciales como el óxido nítrico, hacen que estos compuestos resulten particularmente atractivos como defensa contra el daño cerebral hipóxico-isquémico progresivo, ya que se sabe que la excitotoxicidad glutamatérgica, la toxicidad del óxido nítrico y del estrés oxidativo son factores determinantes en la lesión cerebral hipóxico-isquémica perinatal.
La eficacia de los cannabinoides sintéticos
Además de a los endocannabinoides y a los fitocannabinoides, actualmente se presta atención a las posibilidades de los distintos cannabinoides sintéticos. Por ejemplo, en un estudio publicado en 1999 por la revista Journal of Neuroscience, se descubrió que el agonista cannabinoide sintético R (+)-WIN 55212-2 disminuye la pérdida de neuronas en el hipocampo in vivo después de una isquemia cerebral global en ratas, y reduce el volumen de infarto tras una isquemia cerebral focal inducida por la oclusión de la arteria cerebral media.
Se descubrió que el enantiómero menos activo (la molécula “de la imagen especular”), S (-)-WIN 55.212-3, era ineficaz, y que el efecto protector de R (+)-WIN 55212-2 era bloqueado por la acción de un antagonista del receptor CB1 específico conocido como N-(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pyrazole-3-carboxamida-hidroclorida.
Curiosamente, los resultados variaron entre los modelos in vivo e in vitro. In vitro, el R (+)-WIN 55212-2 todavía presentaba un efecto protector sobre las neuronas, pero el efecto no era bloqueado por los antagonistas. Hay que investigar mucho más para determinar las interacciones precisas que se están produciendo aquí, pero está claro que hay posibles aplicaciones para éste y otros cannabinoides sintéticos como el tratamiento de la isquemia cerebral, incluido el accidente cerebrovascular.
Los cannabinoides poseen propiedades neuroprotectoras manifiestas
Cannabinoids can mitigate the damage caused by perinatal hypoxic-ischemic event, a significant cause of developmental disorders in children (Godverbs)
Los cannabinoides pueden mitigar los daños causados por una encefalopatía hipóxico-isquémica, una causa importante de trastornos del desarrollo en niños (Godverbs)
Existen abundantes pruebas que demuestran la eficacia de los fitocannabinoides, especialmente del CDB, en la gestión y mitigación del traumatismo craneoencefálico y del ictus isquémico. Por otra parte, cada vez comprendemos mejor la función que los cannabinoides endógenos, la anandamida y el 2-AG, desempeñan en la modulación de la inflamación y del flujo sanguíneo cerebral, y al mismo tiempo mejora nuestra capacidad para sintetizar los cannabinoides sintéticos específicos que pueden imitar con precisión las acciones de estos endocannabinoides.
Por supuesto, aún queda mucho por descubrir, pero la investigación está empezando coger ritmo. A este paso es probable que, en unos pocos años, se haya generalizado el uso de terapias y tratamientos neuroprotectores dirigidos a mitigar los daños causados por un traumatismo craneoencefálico y un accidente cerebrovascular isquémico.